Цена доставки диссертации от 500 рублей 

Поиск:

Каталог / РАЗНОЕ

"Анализ и стандартизация нового антиаритмического препарата "кардиоциклид"

Диссертация

Автор: Грушевская, Любовь Николаевна

Заглавие: "Анализ и стандартизация нового антиаритмического препарата "кардиоциклид"

Справка об оригинале: Грушевская, Любовь Николаевна. "Анализ и стандартизация нового антиаритмического препарата "кардиоциклид" Москва, 2005 0 c. :

Физическое описание: 0 стр.

Выходные данные: Москва, 2005






Содержание:

ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1 Обзор литературы
11 Классификация и краткая характеристика фармакологического действия антиаритмических препаратов
12 Химическое строение антиаритмических препаратов Ш класса
13 Синтез новых антиаритмических препаратов
14 Фармакологическая активность нового антиаритмического препарата 1П класса
15 Физико-химические свойства и методы анализа препаратов, принадлежащих к группе амидов карбоновых кислот
151 Физико-химические свойства
152 Химическая идентификация препаратов — производных амидов карбоновых кислот
153 Спектральные методы анализа
154 Хроматографические методы анализа
155 Титриметрические методы анализа
ВЫВОДЫ
ГЛАВА 2 Объекты и методы исследования
ГЛАВА 3 Анализ и стандартизация субстанции и лекарственной формы кардиоциклида оксалата
31 Изучение физических и физико-химических свойств кардиоциклида оксалата
311 Внешний вид
312 Растворимость
313 Определение показателя «температура плавления»
314 Спектральные характеристики кардиоциклида оксалата
32 Изучение основных фармакопейных показателей качества и разработка методов анализа субстанции кардиоциклида оксалата
321 Прозрачность, цветность, рН водных растворов
322 Установление показателя «Потеря в массе при высушивании»
323 Разработка методики хроматографического анализа кардиоциклида оксалата в тонком слое сорбента
3231 Синтез кардиоциклида оксалата
3232 Выбор оптимальных условий хроматографического анализа в тонком слое сорбента
324 Разработка качественных реакций на кардиоциклид оксалат
325 Разработка методики количественного анализа субстанции кардиоциклида оксалата
33 Изучение стабильности субстанции кардиоциклида оксалата под влиянием внешних факторов и установление сроков годности
331 Изучение стабильности кардиоциклида оксалата под влиянием внешних факторов
332 Изучение стабильности кардиоциклида оксалата при хранении, установление сроков годности
34 Установление норм качества субстанции кардиоциклида оксалата
35 Аналитический контроль и изучение стабильности 1% водных и изотонических растворов кардиоциклида оксалата в ампулах
351 Изучение физико-химических свойств и разработка методик анализа 1% растворов кардиоциклида оксалата в ампулах
3511 Разработка методик проведения качественных реакций на кардиоциклид в 1% растворах
3512 Разработка методики хроматографического анализа инъекционного раствора кардиоциклида оксалата
3513 Разработка методики количественного определения кардиоциклида оксалата в растворах методом спектрофотометрии
3514 Использование метода ВЭЖХ в контроле качества кардиоциклида оксалата
352 Изучение стабильности 1% растворов кардиоциклида оксалата в ампулах
3521 Изучение стабильности 1% растворов кардиоциклида в изотоническом растворе хлорида натрия
3522 Изучение стабильности 1% растворов кардиоциклида в дистиллированной воде
ВЫВОДЫ
ГЛАВА 4 Анализ и стандартизация субстанции и лекарственной формы кардиоциклида гидрохлорида
41 Физико-химические свойства кардиоциклида гидрохлорида
411 Внешний вид
412 Растворимость
413 Определение показателя «температура плавления»
414 Спектральные характеристики кардиоциклида гидрохлорида
42 Изучение основных фармакопейных показателей качества и разработка методов анализа субстанции кардиоциклида гидрохлорида
421 Прозрачность, цветность, рН водных растворов
422 Установление показателя «Потеря в массе при высушивании»
423 Разработка методики хроматографического анализа кардиоциклида гидрохлорида в тонком слое сорбента
424 Разработка качественных реакций на кардиоциклид гидрохлорид
425 Разработка методики количественного определения субстанции кардиоциклида гидрохлорида
43 Изучение стабильности и установление сроков годности субстанции кардиоциьслида гидрохлорида методом «ускоренного старения»
44 Установление норм качества фармакопейных образцов субстанции кардиоциклида гидрохлорида
45 Аналитический контроль и изучение стабильности 5% водных растворов кардиоциклида гидрохлорида в ампулах
451 Изучение физико-химических свойств и разработка методик анализа 5% растворов кардиоциклида гидрохлорида в ампулах
4511 Разработка методик проведения качественных реакций на кардиоциклида гидрохлорид в 5% водных растворах
4512 Разработка методики хроматографического анализа инъекционного раствора кардиоциклида гидрохлорида
4513 Разработка методики количественного определения кардиоциклида гидрохлорида в растворах методом спектрофотометрии
452 Изучение стабильности и установление сроков годности 5% растворов кардиоциклида гидрохлорида для инъекций в ампулах
45211 Изучение стабильности 5% водных растворов кардиоциклида гидрохлорида при повышенной температуре
4522 Изучение стабильности 5% водных растворов кардиоциклида гидрохлорида под действием солнечного света
453 Установление норм качества 5% водного раствора кардиоциклида гидрохлорида для инъекций
ВЫВОДЫ

Введение:
Актуальность темы. Лечение аритмий является сложной проблемой, зачастую не имеющей однозначного решения. Существующие антиаритмические препараты часто обладают ограниченной эффективностью и серьезными побочными эффектами, включая проаритмическое действие, представляющее особую опасность для пациентов с имеющейся сердечной патологией. Многочисленные проведенные исследования показали, что наиболее безопасными препаратами вне зависимости от того, страдает ли пациент сердечным заболеванием или нет, являются антиаритмические препараты III класса. Однако существующие препараты этого класса имеют ряд отрицательных побочных эффектов экстракардиального характера, осложняющих выбор рациональной терапии аритмии сердца. Основной механизм действия этих препаратов таков, что при брадикардиях возможно проявление их аритмогенного действия. Кроме того, действие некоторых антиаритмических препаратов III класса в большей степени выражено при низкой частоте сердечных сокращений, чем при высокой, что приводит к недостаточной эффективности терапии при тахиаритмиях. Поэтому поиск и изучение новых препаратов, принадлежащих к III классу антиаритмических средств, действие которых в этих условиях не снижается, в настоящее время особенно актуален.
В ГУ НИИ Фармакологии РАМН был проведен скрининг новых соединений из группы производных амидов аминокарбоновых кислот, в результате которого было отобрано наиболее активное вещество, проявляющее свойства антиаритмических препаратов III класса — кардиоциклид [151]. В ходе дальнейших исследований была изучена фармакологическая активность нового препарата [151]. Установлено, что кардиоциклид удлиняет реполяризацию желудочков, увеличивает эффективный рефрактерный период предсердий и желудочков независимо от частоты навязанного ритма, не оказывает влияния на проводящую систему сердца, обладает выраженным антиаритмическим и противофибрилляторным действием.
Для внедрения препарата в медицинскую практику, наряду с фармакологическими испытаниями, необходимо разработать методы контроля его качества и стандартизации, и на их основе — нормативную документацию на субстанцию и лекарственную форму.
Цель исследований. Целью настоящей работы являлось изучение свойств, разработка методик фармацевтического анализа, стандартизация показателей и норм качества, а также создание нормативно-технической документации на субстанцию и лекарственную форму кардиоциклида.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
• изучить физические, химические и физико-химические свойства кардиоциклида, разработать методики анализа и установить нормы качества;
• изучить спектральные характеристики кардиоциклида методами УФ-, ИК-, ЯМР'Н-спектроскопии и оценить возможность их использования для подтверждения структуры препарата и для их идентификации;
• изучить хроматографическое поведение кардиоциклида и промежуточных продуктов его синтеза, разработать методики хроматографического анализа препарата;
• разработать методики количественного определения кардиоциклида в субстанции и лекарственной форме;
• изучить стабильность субстанции и лекарственной формы препарата в процессе хранения в естественных условиях и методом «ускоренного старения», а также под действием различных внешних факторов. Научная новизна:
Впервые проведено комплексное изучение физических, химических и физико-химических свойств нового фармакологически активного соединения, проявляющего свойства антиаритмических препаратов III класса
• кардиоциклида оксалата. Определены растворимость и спектральные характеристики препарата с использованием методов УФ-, ИК-, ЯМР 'Н-спектроскопии. Установлено, растворимость различных образцов кардиоциклида оксалата различается в несколько раз. С помощью метода ЯМР 'Н-спектроскопии было показано, что в растворе кардиоциклид существует в транс- и цис- изомерных формах.
Изучено хроматографическое поведение кардиоциклида и его возможных примесных соединений.
Проведено изучение кислотно-основных и окислительно-восстановительных свойств кардиоциклида оксалата. Разработаны качественные реакции на препарат. Предложены методики количественного определения кардиоциклида оксалата по катиону, методом неводного титрования, и по аниону, методом перманганатометрии. Показано, что в субстанции кардиоциклида оксалата наряду с кислой солью, присутствует средняя соль основания кардиоциклида и щавелевой кислоты.
Изучено влияние различных факторов на субстанцию кардиоциклида. Показано, что препарат устойчив к воздействию влаги воздуха, повышенной температуры, но быстро разлагается под действием солнечного света.
Проведено изучение стабильности кардиоциклида оксалата в водных растворах. Установлено, что получение 1% водных растворов препарата возможно только при нагревании. В процессе хранения в виде водных растворов кардиоциклида оксалат подвергается гидролизу с образованием пара-нитробензойной кислоты, а также выпадает в осадок в виде кристаллов.
Проведено комплексное изучение физических, химических и физико-химических свойств кардиоциклида гидрохлорида. Установлена возможность использования для идентификации препарата его спектральных характеристик.
Показано, что для создания инъекционной лекарственной формы можно использовать 5% водный раствор кардиоциклида гидрохлорида. Изучены кислотно-основные свойства хлористоводородной соли препарата и стабильность субстанции и лекарственной формы под действием внешних факторов.
Проведенные комплексные исследования позволили сформулировать закономерности создания стабильной лекарственной формы нового антиаритмического препарата III класса - кардиоциклида.
Практическая значимость работы. Впервые были разработаны методики аналитического контроля субстанций кардиоциклида оксалата и кардиоциклида гидрохлорида, установлены показатели и нормы качества. Разработаны методики аналитического контроля инъекционных лекарственных форм препаратов. Показана неоднородность субстанции кардиоциклида оксалата и нестабильность его 1% инъекционного раствора.
Оформлены проекты ФСП на субстанцию кардиоциклида оксалата, кардиоциклида гидрохлорида и 5% раствор кардиоциклида гидрохлорида для инъекций.
Внедрение в практику. Методики анализа и стандартизации кардиоциклида гидрохлорида и кардиоциклида оксалата внедрены в ГУ НИИ фармакологии им. В. В. Закусова РАМН для контроля качества субстанций и лекарственных форм препаратов, которые использовались для проведения фармакологических, токсикологических и фармакокинетических исследований на стадии доклинического изучения.
Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на межлабораторных конференциях ГУ НИИ фармакологии РАМН и на заседании кафедры фармацевтической химии фармацевтического факультета ММА им. И. М. Сеченова.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО ММА им. И. М. Сеченова, а также научными задачами ГУ НИИ фармакологии РАМН. Базой проведения исследований являлась аналитическая группа опытно-технологического отдела ГУ НИИ фармакологии РАМН.
Публикация результатов исследования. По теме диссертации опубликованы 4 работы.
На защиту выносятся:
• результаты комплексного изучения физических, физико-химических и химических свойств новых фармакологически активных соединений, обладающих свойствами антиаритмических препаратов Ш класса — кардиоциклида оксалата и кардиоциклида гидрохлорида, полученные с использованием химических, спектральных, термических, хроматографических методов анализа;
• разработанные методики анализа субстанции и лекарственной формы кардиоциклида оксалата;
• разработанные методики анализа субстанции и лекарственной формы кардиоциклида гидрохлорида;
• результаты по изучению стабильности и влиянию различных факторов на качество субстанции и лекарственной формы кардиоциклида оксалата;
• результаты по изучению стабильности и влиянию различных факторов на качество субстанции и лекарственной формы кардиоциклида гидрохлорида.