Цена доставки диссертации от 500 рублей 

Поиск:

Каталог / МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ / Фармакология, клиническая фармакология

Изучение ноотропной и нейропротективной активности веществ, воздействующих на глутаматергическую систему

Диссертация

Автор: Литвинова, Светлана Александровна

Заглавие: Изучение ноотропной и нейропротективной активности веществ, воздействующих на глутаматергическую систему

Справка об оригинале: Литвинова, Светлана Александровна. Изучение ноотропной и нейропротективной активности веществ, воздействующих на глутаматергическую систему : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.00.25 / Литвинова Светлана Александровна; [Место защиты: ГУ "Научно-исследовательский институт фармакологии РАМН"] Москва, 2009 142 c. :

Физическое описание: 142 стр.

Выходные данные: Москва, 2009






Содержание:

ВВЕДЕНИЕ
Глава 1 Обзор литературы
11 Глутаматергическая система в ЦНС
12 Роль глутаматергической системы в патогенезе заболеваний, сопровождающихся нейродегенерацией Фармакология препаратов с глутаматергическим механизмом действия
13 Линия мышей с генетически детерминированным ускоренным старением
SAM (Senescence-accelerated mouse)
Глава 2 Материалы и методы
21 Изучение влияния веществ на обучение
211 Методика амнезии условной реакции пассивного избегания (УРПИ)
212 Методика амнезии условной реакции активного избегания (УРАИ), в условиях модели челночной камеры
22 Изучение антиамнестических свойств веществ
221 Методика амнезии условной реакции пассивного избегания (УРПИ), вызванная максимальным электрошоком (МЭШ)
222 Методика амнезии условной реакции пассивного избегания (УРПИ), вызванная скополамином
223 Методика амнезии условной реакции пассивного избегания (УРПИ), вызванная МК-801
23 Исследование анксиолитических и анксиогенных свойств веществ
231 Методика приподнятого крестообразного лабирин га (ПКЛ)
24 Оценка ориентировочно-исследовательское поведения и двигательной активности
241 Методика открытого поля
242 Тест «Opto-Varimex»
243 Тест «залезание на сетку»
25 Исследование влияния веществ на неврологический стагус животных
251 Исследование неврологического дефицита по шкале Stroke-index
252 Ис следование нарушения координации движений в тесте вращающегося стержня
253 Оценка мнорелаксации в тесте подтягивание на горизонтальной перекладине
26 Изучение антидепрессивных свойств веществ
261 Методика вынужденного плавания по Порсолту
27 Изучение нейропротективных свойств веществ
271 Моделирование интрацсребральной посттравматической гематомы (геморрагического инсульта)
272 Методика моделирования холинергического дефицита у крыс
28 Определение содержания моноаминов и аминокислот в мозге животных
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
Глава 3 Изучение, нейропротективных свойств веществ на модели интрацеребральной посттравматической гематомы (геморрагического инсульта)
31 Исследование влияния препаратов на неврологический дефицит и гибель крыс с ГИ
32 Изучение влияние препаратов на поведение крыс с ГИ на ориентировочно-исследовательское поведение в открытом поле
33 Изучение влияние препаратов на поведение крыс с ГИ в приподнятом крестообразном лабиринте
34 Изучение влияние препаратов на обучение и память животных с ГИ
Глава 4 Изучение нейропротективных свойств препаратов на экспериментальной модели болезни Альцгеймера, в условиях дефицита холинергической системы, вызванного длительным введением скополамина
41 Влияние веществ на поведение крыс в ПКЛ
42 Влияние веществ на обучение УРПИ крыс с холинергическим дефицитом
43 Влияние веществ на обучение УРАИ крыс с холинергическим дефицитом
Глава 5 Эффект нооглютила, мемантина, димебона на поведение и память мышей линии SAMP 10 (Senescence-accelerated mouse prone) с генетически детерминированным ускоренным старением
51 Изучение поведения и состояния различных возрастных групп мышей линии SAMP 10 (Senescence-accelerated mouse prone)
511 Изучение неврологического статуса мышей с ускоренным типом старения (SAMP 10)
512 Исследование ориентировочно-исследовательского поведения и двигательной активности мышей SAMP 10
513 Изучение уровня тревожности мышей с ускоренным типом старения (SAMP 10) в ПКЛ
514 Изучение депрессивноподобного поведения мышей SAMP 10 в тесте вынужденного плавания (по Порсолту)
515 Изучение обучения мышей с ускоренным типом старения (SAMP 10) условной реакции пассивного избегания (УРПИ)
52 Изучение влияния нооглютила, мемантина, димебона на поведение и память мышей линии SAM
521 Изучение влияния нооглютила, мемантина, димебона на ориентировочно-исследовательское поведение и двигательную активность мышей линии SAMP10
522 Изучение влияния нооглютила, мемантина, димебона на поведение SAMP10 в ПКЛ
523 Влияние нооглютила, мемантина, димебона на депрессивноподобное поведение мышей на модели вынужденного плавания ( по Порсолту)
524 Изучение антиамнестической активности нооглютила, мемантина, димебона на модели обучения условной реакции пассивного избегания
53 Изучение влияния нооглютила на содержание и оборот моноаминов и аминокислот в структурах мозга мышей линии
531 Изучение влияния нооглютила на содержание и оборот моноаминов в структурах головного мозга мышей линии
Глава 6 Изучение участия глутаматергической системы в механизме антиамнестического действия препаратов11 ]
61 Изучение антиамнестической активности нооглютила, мемантина, димебона, на моделях амнезии УРПИ, вызванных скополамином
62 Изучение антиамнестической активности нооглютила, мемантина димебона, на модели амнезии УРПИ, вызванной максимальным электрошоком (МЭШ)
63 Влияние нооглютила, мемантина и димебона на поведение крыс в условиях модели амнезии УРПИ, вызванной МК-801
64 Влияние антагониста АМРА рецепторов DNQX на антиамнестические свойства нооглютила, мемантина и димебона на модели амнезии УРПИ, вызванной МЭШ
Глава 7 Поиск соединений с антиамнестической активностью среди производных адамантана
71 Изучение антиамнестических свойств производных 1-аминоадамантана
72 Изучение антиамнестических свойств производных 2-аминоадамантана
73 Изучение антиамнестических свойств производных 1-оксиадамантана

Введение:
Болезни Альцгеймера (БА), Паркинсона (БП), различные деменции, инсульты, травмы головного мозга являются наиболее агрессивными и разрушающими для организма заболеваниями. Каждый год от этих болезней погибают или становятся нетрудоспособными миллионы людей в мире. В частности, в ряде стран БА занимает одно из первых мест среди других болезней в качестве причины смерти. Инсульт занимает третье место среди болезней, вызывающих смерть пациентов, а травмы мозга являются наиболее частыми заболеваниями, приводящими к нетрудоспособности лиц в молодом возрасте.
Большинство пейродегеративных заболеваний (БА, БП, болезнь Гентингтона, ВИЧ, различные деменции, рассеянный склероз, эпилепсия, травматические, токсические, ишемические поражения мозга, в том числе инсульты и др), хотя и вызваны различными механизмами, в итоге приводят к общему финалу -повреждению нейрона и гиперстимуляции глутаматных рецепторов, особенно NMDA подтипа. В связи с этим, антагонисты NMDA рецептора рассматриваются как потенциальные средства лечения заболеваний, протекающих с нейродегенерацией (Chen, Lipton,2006). В настоящее время активно разрабатываются препараты для лечения когнитивных расстройств и нейродегенеративных процессов с глутаматергическим механизмом действия: мемантин, церестат, талампанел, Ro  256981 , Ro 8-4304, ампалекс, LY 379268 (O'Neill MJ et al., 2004; Yurkewicz L. et al., 2005; Yitao Liu et al., 2007).
Мемантин является низкоафипным неконкурентным антагонистом NMDA подтипа глутаматных рецепторов. Для мемантина характерна высокая скорость диссоциации с открытым ионным каналом NMDA рецепторов, что выгодно отличает его и другие низкоаффипные блокаторы NMDA рецепторов от высокоаффинных: дизоцилпина, фенциклидина, которые имеют большие побочные эффекты и высокую токсичность (Danysz, Parsons, 2003; Chen, Lipton, 2006). Другим препаратом с глутаматергическим механизмом действия является димебон. Димебон первоначально, за счет блокирующего Н[-гнетам и новые рецепторы эффекта, предлагался как антпгистаминный препарат. В настоящее время у димебона выявлены нейропротективные свойства, которые подтверждены клиническими испытаниями на больных с начальными стадиями БА (Dooly R.S.et al., 2008). Механизм нейропротективного эффекта этого препарата сочетает свойства антагониста полиаминового сайта NMDA подтипа глутаматных рецепторов и модулятора АМРА рецепторов (Григорьев В.В., 2003; Brown R.E., 2001).
В ГУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН в течение ряда лет осуществляется поиск и изучение механизмов действия веществ с ноотропным и нейропротективным типом действия (Середенин С.Б., Воронина Т.А, 2000; Воронина Т.А, 2007; Островская Р.У. и др., 2006; Гудашева Т.А. и др., 2006; Ковалев Г.И. и др.,2008). В частности, был создан препарат, нооглютил, который является модулятором АМРА подтипа глутаматных рецепторов (Воронина Т.А.,2000; Комиссаров В.И., 2001; Гарибова Т.Д. и др.,2003).
Учитывая тот факт, что в механизме действия нооглютила, мемантина, димебона участвует глутаматергическая система, представляло интерес изучить в сравнительном аспекте эффекты препаратов на моделях нейродегенерагивных состояний, установить с помощью анализаторов вовлеченность глутаматергической системы на уровне взаимодействия с NMDA и/или АМРА подтипами рецепторов в реализацию их антиамнестического эффекта и провести поиск веществ с антиамнсстической активностью среди новых производных адамантана. Цель исследования:
Изучить ноотропные и нейропротективпые свойства препаратов с глутаматергическим механизмом действия: нооглютила, мемантина и димебона на моделях геморрагического инсульта, холинергического дефицита с когнитивной дисфункцией и у мышей с генетически детерминированным ускоренным старением SAMP 10, осуществить поиск соединений с антиамнестической активностью среди новых производных адамантана.
Задачи исследования:
1. Исследовать активность препаратов в условиях нейродегенерации, вызванной ннтрацерсбральной посттравматической гематомой (ИГ1Г) - модели геморрагического инсульта (ГИ).
2. Изучить эффективность препаратов на модели холинергического дефицита с когнитивной дисфункцией, вызванного длительным введением скополамииа.
3. Изучить действие веществ на поведение и состояние мышей с генетически детерминированным ускоренным старением SAMP 10.
4. Исследовать влияние нооглютила на биохимические сдвиги у мышей линии SAMP 10.
5. Исследовать механизм антиамнестического эффекта препаратов, используя фармакологические анализаторы глутаматергической системы.
6. Изучить зависимость химического строения и антиамнестической активности в ряду новых производных адамантана.
Научная новизна исследования. Установлено, что препараты с глутаматергическим механизмом действия нооглютил, мемантин и димебон обладают способностью корректировать поведение и состояние животных с ИПГ (модель геморрагического инсульта) и у крыс с холинергическим дефицитом, вызванным длительным введением скополамина. В частности показано, что препараты ослабляют неврологические нарушения и предупреждают гибель крыс после ИПГ, улучшают процессы обучения и памяти, ослабляют состояние тревоги и страха в условиях обеих моделей нейродегенеративных состояний. По выраженности эффектов на модели ИПГ препараты располагаются в следующем порядке: нооглютил > мемантин > димебон, а на модели холинергического дефицита — нооглютил > димебон = мемантин. Особенностью действия димебона является его значительно более выраженный анксиолитический эффект.
Установлено, что у мышей с генетически детерминированным ускоренным старением (senescence-accelerated mouse prone 10, SAMP10) начиная с 4-х месячного возраста и, особенно, у 9-16-ти месячных мышей наблюдаются нарушения ориентировочно-исследовательского поведения, процессов обучения и памяти, депрессивноподобное состояние, повышенный уровень тревоги и страха.
Впервые показана эффективность нооглютила, мемантина и димебона, как препаратов ослабляющих основные нарушения поведения и состояния мышей с генетически детерминированным ускоренным старением SAMP 10. По эффективности препараты располагаются в следующем порядке: нооглютил > димебон > мемантин.
Установлено, что в механизме реализации антиамнестического эффекта нооглютила в основном участвует АМРА подтип глутаматных рецепторов, а в механизме антиамнестического действия мемантина и димебона существенную роль играет взаимодействие с АМРА и NMDA подтипами.
Впервые исследованы антиамнестические свойства новых соединений производных адамантана (АДК-2, АДК-1015, АДК-(МА-1), АДК-1033, АДК-427, АДК-971, АДК-827) в сравнении с известными препаратами этой структуры мемантином, мидантаном и кемантаном. Установлено, что в ряду изученных соединений для проявления антиамнестических свойств существенное значение имеют заместители по первому положению адамантана. Научно-практическая ценность работы:
Полученные результаты об особенностях спектра ноогропной и нейропротективной активности нооглютила, мемантина и димебона, вовлеченности глутаматных рецепторов в механизм их действия будут способствовать расширению методологии поиска нейропрогекторов среди веществ с глутаматергическим механизмом действия. Выявленные в исследовании антиамнестические свойства у новых производных адамантана открывают перспективу поиска новых препаратов с ноотропной и нейропротективной активностью среди 1- производных адамантана.
Апробации работы: Результаты работы были представлены на 4-ой Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2006 г.), III Съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007 г.).
Публикации: По теме диссертации опубликовано 3 статьи в рецензируемых журналах и 4 тезисов.