Цена доставки диссертации от 500 рублей 

Поиск:

Каталог / ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ НАУКИ / Фармацевтическая химия, фармакогнозия

Синтез соединений на основе химических превращений производных [А]-оксокарбоновых кислот и их биологическая активность

Диссертация

Автор: Пулина, Наталья Алексеевна

Заглавие: Синтез соединений на основе химических превращений производных [А]-оксокарбоновых кислот и их биологическая активность

Справка об оригинале: Пулина, Наталья Алексеевна. Синтез соединений на основе химических превращений производных [А]-оксокарбоновых кислот и их биологическая активность : диссертация ... доктора фармацевтических наук : 15.00.02 / Пулина Наталья Алексеевна; [Место защиты: ГОУВПО "Пермская государственная фармацевтическая академия"] - Пермь, 2009 - Количество страниц: 330 с. 2 ил. Пермь, 2009 332 c. :

Физическое описание: 332 стр.

Выходные данные: Пермь, 2009






Содержание:

ГЛАВА 1 Синтез, строение, химические свойства и биологическая активность К^-замещенньгх: гидразидов ацилпировиноградных кислот (обзор литературы)
11 Синтез №-замещенных гидразидов ацилпировиноградных кислот
12 Спектральные характеристики N^-замещенных гидразидов ацилпировиноградных кислот
13 Химические превращения №-замещенных гидразидов ацилпировиноградных кислот
131 Взаимодействие N -замещенных гидразидов ацилпировиноградных кислот с водой
132 Взаимодействие N -замещенных гидразидов ацилпировиноградных кислот с ароматическими аминами
133 Взаимодействие N^-замещенных гидразидов ацилпировиноградных кислот с гидразинами
134 Взаимодействие N'^-замещенных гидразидов ацилпировиноградных кислот с гидроксиламином
135 Реакция N^-замещенных гидразидов ацилпировиноградных кислот с этилендиамином
136 Взаимодействие N^-замещенных гидразидов ацилпировиноградных кислот с о-фенилендиамином
14 Биологическая активность №-замещенных гидразидов ацилпировиноградных кислот и продуктов их химических превращений
15 Заключение
ГЛАВА 2 Синтез и строение N-гетериламидов и N^-замещенных гидразидов а-оксокарбоновых кислот
21 Постановка задачи
22 Синтез и строение N-гетериламидов а-оксокарбоновых кислот
221 Синтез и строение N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот
222 Синтез и строение N-гетериламидов 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты
23 Синтез и строение N^-замещенных гидразидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот
231 Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с этиловым эфиром гидразинэтановой кислоты
232 Поиск методов синтеза N^-замещенных 2-метиленгидразидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот на основе превращений 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с трифенилфосфоранилиденгидра-зонами и гидразонами гетероциклических кетонов
24 Синтез и строение N^-замещенных метиленгидразидов 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты
ГЛАВА 3 Изучение химических свойств производных а-оксокарбоновых кислот и их у-лактонных форм
31 Синтезы на основе производных 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-буте-новых кислот
311 Взаимодействие 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с гетероциклическими аминами
312 Реакции 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот, их N-гетериламидов и N^-замещенных метиленгидразидов с диазосоедине-ниями
313 Реакции 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот, их метиловых эфиров и ариламидов с трифенилфосфоранилиденгидразона-ми и гидразонами кетонов
314 Взаимодействие N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновык кислот с гидразонами кетонов
315 Взаимодействие N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с этиловым эфиром гидразинэтановой кислоты
316 Получение металлокомплексных соединений на основе N-гетериламидов и N^-замещенных метиленгидразидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот
32 Синтезы на основе производных 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты
321 Взаимодействие 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты с гетероциклическими аминами
322 Взаимодействие 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты и ее N-гетериламидов с гидразонами кетонов и трифенилфосфоранили-денгидразонами
323 Синтез и строение 2-[2-(ТЧ-гетериламино)-2-оксоацетил]фенолятов натрия, бис {2-[2-(М-гетериламино)-2-оксоацетил]фенолятов} цинка и кадмия
33 Взаимодействие N-замещенных 2-метиленгидразоно-2,3-дигидро-3-бензо[Ь]фуранонов с ароилкетеном и нуклеофильными реагентами
ГЛАВА 4 Экспериментальная химическая часть
ГЛАВА 5, Биологическая активность производных а-оксокарбоновых кислот и продуктов их химических превращений
51 Острая токсичность
52 Противовоспалительная активность
53 Анальгетическая активность
54 Жаропонижающая активность
55 Антигипоксическая активность
56 Гипогликемическая активность
57 Антикоагулянтная и гемостатическая активность
58 Противомикробная активность
ВЫВОДЫ

Введение:
Актуальность проблемы. Создание высокоэффективных и малотоксичных лекарственных средств является основной проблемой фармацевтической науки и для ее решения одним из приоритетных направлений служит синтез и поиск биологически активных веш,еств (БАВ), Ранее было установлено, что соединения, полученные на основе химических превращений 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот (АрПК) и их у-лактонной формы - 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов (5-АФД), обладают различной фармакологической активностью при низкой токсичности, что и привлекает к ним значительное внимание. Наименее изученными производными этого класса соединений являются N-гетериламиды и N^-замещенные гидразиды АрПК. Они представляют практический интерес, благодаря наличию нескольких реакционных центров 1,3-дикетонного, гетероциклического и гидразидного фрагментов, что позволяет использовать их для создания разнообразных ациклических и гетероциклических соединений. Известные методы синтеза нуждаются в доработке и требуют их дальнейшего исследования для расширения структурных возможностей целевых продуктов и введения в молекулу соединений биологически активных группировок. Среди важных в препаративном отношении реакций АрПК и их производных, имеющих теоретическое и практическое значение, особое место занимают нуклеофильные превращения (с гетероциклическими аминами, замещенными гидразинами, трифенилфосфоранилиденгидра-зонами (трифенилфосфазинами диазосоединений - фосфазинами), гидразонами кетонов, диазосоединениями), ранее не изученные или же проведенные на единичных примерах.Интересным объектом для сравнительного изучения химического поведения гетероциклических аминов, фосфазинов и гидразонов кетонов с 2,3-ди-оксогетероциклами является 2,3-дигидробензо[Ь]фуран-2,3-дион (кумарандион — КД). Образованные на его основе N-гетериламиды и N -замещенные гидразиды 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой (о-гидроксифенилглиоксалевой) ки-слоты (о-ГФГК) могут обладать значительными синтетическими возможностями для получения БАВ, в том числе, растворимых в воде. Кроме того, представляет интерес исследование дальнейших химических превращений N-замещенных 2-метиленгидразоно-2,3-дигидро-3-бензо[Ь]фуранонов с целью поиска новых биологически активных производных о-ГФГК. Принимая во внимание, что химическая модификация соединений путем комплексообразования с металлами может привести к значительному усилению биологического действия и появлению новых фармакологических свойств ли-гандов, несомненно, перспективными являются ранее не изученные реакции N-гетериламидов и N -замещенных гидразидов АрПК и о-ГФГК с галогенидами переходных металлов. Таким образом, изучение синтеза, химических свойств, биологической активности и зависимости «структура-активность» в ряду производных а-оксокарбоновых кислот является актуальным.Цель работы. Целью настоящего исследования является поиск и разработка новых методов синтеза высокоэффективных, малотоксичных БАВ на основе химических превращений а-оксокарбоновых кислот, а также установление зависимости их строения с биологическим действием.Задачи исследования. Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи: 1. Осуществить синтез и изз^ить особенности строения N-гетериламидов АрПК и о-ГФГК, содержащих в своем составе фармакофорный гетероциклический фрагмент с одним, двумя или тремя гетероатомами, а также Незамещенных гидразидов а-оксокарбоновых кислот, несущих биологически активные группировки.2. Изучить химические свойства АрПК и их производных в реакциях с гетериламинами, замещенными гидразинами, фосфазинами, гидразонами ке-тонов, диазонуклеофилами.3. Изучить взаимодействие о-ГФГК и ее N-гетериламидов с гетериламинами, гидразонами кетонов, фосфазинами, в сравнении с АрПК и их N-re-териламидами, а также получить на их основе водорастворимые соединения.4. Провести сравнительное изучение химического поведения N-reтериламидов и N -замещенных гидразидов а-оксокарбоновых кислот в реакциях комплексообразования с дихлоридами меди, цинка, кадмия.5. Осуществить поиск БАВ среди продуктов синтеза, изучить зависимость их строения с фармакологическим действием, выявить перспективные соединения для проведения доклинических исследований в качестве потенциальных лекарственных средств.Научная новизна. Разработаны, усовершенствованы препаративные методы синтеза новых биологически активных N -замещенных гидразидов и N-re-териламидов АрПК и о-ГФГК с различным характером заместителей в амидном и гидразидном фрагментах, а также 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов и 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтаноатов гетериламмония. Показано наличие тион-тиольной и амино-иминной прототропнои таутомерии в растворе производных АрПК и о-ГФГК, содержащих 5-К-1,3,4-тиадиазол. Выявлено, что дециклиза-ция 5-АФД под действием этилового эфира гидразинэтановой кислоты приводит к этоксикарбонилметилгидразидам АрПК и их кольчатым изомерам, количественный состав которых зависит от характера заместителя.Установлено, что направление реакции гетериламинов, гидразонов кетонов и фосфазинов с КД не меняется, по сравнению с 5-АФД, в результате чего выделены, соответственно, N-гетериламиды, N'^ -замещенные гидразиды о-ГФГК и N-замещенные 2-метиленгидразоно-2,3-дигидро-3-бензо[Ь]фураноны. При изучении химических свойств 3-бензо[Ь]фуранонов найдены способы синтеза производных о-ГФГК и АрПК, содержащие в своем составе сохраненный биологически активный фурановый и бензо[Ь]фурановый цикл.Установлено влияние заместителей в гетерильной части N-[5(6)-R-2пиридил]амидов и М-(5-К-2-тиазолил)амидов АрПК, а татоке степени нуклео-фильности исходного диазосоединения на состав и строение продуктов реак-ции. Показано, что взаимодействие бензоилметиленгидразидов АрПК с диазо-метаном региоселективно и приводит к продуктам а-О-алкилирования.Изучены реакции АрПК и их амидов с фосфазинами и гидразонами кетонов, приводящие к соответствующим 2-метиленгидразинопроизводным, существующим в растворах в трех таутомерных формах. В то же время установлено, что взаимодействие N-гетериламидов АрПК с этиловым эфиром гидразинэта-новой кислоты приводит к замыканию цикла с образованием производных 5-арил-1-этоксикарбонил-Ш-пиразол-З-карбоновых кислот.Осуществлен синтез комплексных соединений на основе N-гетериламидов и N -замещенных гидразидов а-оксокарбоновых кислот с дихлоридами меди, цинка, кадмия и подтверждено, что исходные реагенты координируются металлами как бидентатные О-О лиганды. Получены водорастворимые 2-[2-(N-re-териламино)-2-оксоацетил]феноляты натрия.Исследована биологическая активность синтезированных соединений и выяснены некоторые закономерности связи строения с активностью. Новизна исследования подтверждена 1 патентом и 3 решениями о выдаче патента РФ на изобретение.Практическая значимость. В ходе исследования разработаны или усовершенствованы удобные препаративные методы синтеза более 40 типов ранее неизвестных или труднодоступных производных а-оксокарбоновых кислот. Определенную ценность имеет синтез 3 типов водорастворимых соединений, поскольку это позволяет увеличить их биологическую доступность и расширить спектр возможных биологических испытаний.Получено 289 неописанных ранее соединений, при этом более 250 прошли фармакологический скрининг. Среди них выявлены вещества, обладающие противовоспалительной, анальгетической, жаропонижающей, антигипоксиче-ской, гипогликемической, противомикробной активностью, которая находится на уровне или превосходит действие препаратов, применяющихся в медицинской практике. Большинство изученных соединений относятся к малотоксичным или практически нетоксичным веществам. Выявлена связь между структу-рой испытанных соединений и их биологической активностью, используемая в целенаправленном поиске БАВ среди производных а-оксокарбоновых кислот и продуктов их химических превращений.Проводятся доклинические исследования высокоэффективных Ы-[2-(5-этил1,3,4-тиадиазолил)]амида 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты и 2-(1,2-дифенил-2-оксоэтилиденгидразино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксо-2-бутено-вой кислоты, обладающргх противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим действием. Для углубленных фармакологических исследований также предложены: 2-гидрокси-4-оксо-4-фенил-2-бутеноат 5-метил-1,3,4-тиадиазолиламмония и бис{3-(4-хлорфенил)-1 -pSf-(5-бpoм-2-пиpидил)]-кapбoкcaмидo-l,3-пpoпaндиoнaтo}цинк, проявляющие высокую гипогликеми-, ческую активность и низкую токсичность.Результаты научных исследований внедрены в научно-исследовательский и учебный процесс кафедр фармацевтической химии о/ф, фармакологии, клинической фармакологии ГОУ ВПО ПГФА Росздрава, кафедры природных и биологически активных соединений ГОУ ВПО ПерГУ, а также лаборатории БАВ Естественнонаучного института ПерГУ. Апробация работы. Результаты работы доложены на итоговых научных конференциях профессорско-преподавательского состава ГОУ ВПО ПГФА Россздрава в 1995-2008 гг., на Всесоюзных научных конференциях «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 1992, 2004, 2008), региональных научных конференциях «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 1993, 2006, 2007), III, XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1995, 2007), Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Самара, 2004), II Всероссийском съезде фармацевтических работников (Сочи, 2005), Международных конгрессах «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2005-2007), Российской научно-практической конференции «Новая технологическая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, меди-цина)» (Ростов-на-Дону, 2006), Российско-китайской и Китайско-Российской научных конференциях по фармакологии (Пермь, 2006; Харбин, 2008), 3-й Всероссийской научно-методической конференции «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веш;еств» (Воронеж, 2007), Международных конференциях «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2006, 2008), Всероссийском симпозиуме «Результаты фундаментальных и прикладных исследований для создания новых лекарственных средств» (Москва, 2008) и других совещаниях и конференциях.Публикации. Основное содержание работы представлено в 55 публикациях, из них: 12 статей в изданиях, рекомендуемых ВАК, глава в монографии, 38 статей и тезисов докладов в сборниках и материалах научных конференций различного уровня, получен 1 патент и 3 решения о выдаче патента РФ на изобретение.Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научноисследовательских работ ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Россздрава» (№ государственной регистрации 01.9.50 007419).Объем и структура диссертации. Диссертационная работа общим объемом 328 страниц машинописного текста состоит из введения, литературного обзора по синтезу, строению, химическим свойствам и биологической активности N -замещенных гидразидов ацилпировиноградных кислот (глава 1), обсуждения результатов собственных исследований (главы 2, 3), экспериментальной части (глава 4), изучения результатов биологической активности производных а-оксокарбоновых кислот и продуктов их химических превращений (глава 5), выводов, литературы, приложения. В главе 2 приводятся сведения по синтезу и строению N-гетериламидов и №-замещенных гидразидов а-оксокарбоновых кислот. Глава 3 посвящена изучению химических свойств производных а-оксокарбоновых кислот и их у-лактонных форм. Список литературы включает 299 работ отечественных и зарубежных авторов. Работа содержит 62 таблицы, 12 рисунков.В результате выполненного исследования были сформулированы следующие основные положения, выносимые на защиту: 1. Синтез новых N-гетериламидов и N'^ -замещенных гидразидов а-оксокарбоновых кислот, содержащих биологически активные группировки, и изучение особенностей их строения.2. Результаты исследования нуклеофильных превращений производных 4арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых и 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислот с гетероциклическим аминами, замещенными гидразинами, трифенил-фосфоранилиденгидразонами, гидразонами кетонов, диазосоединениями.3. Результаты сравнительного изучения реакции комплексообразования Nгетериламидов и N -замещенных гидразидов а-оксокарбоновых кислот с ди-хлоридами меди, цинка, кадмия.4. Установленные взаимосвязи строения и фармакологической активности синтезированных соединений, а также выбор перспективных веществ для углубленных биологических испытаний.