Цена доставки диссертации от 500 рублей 

Поиск:

Каталог / ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ НАУКИ / Фармацевтическая химия, фармакогнозия

Синтез, строение, свойства и биологическая активность производных 4-спироциклопентан-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов и их ациклических аналогов

Диссертация

Автор: Аветисян, Сатеник Вагеевна

Заглавие: Синтез, строение, свойства и биологическая активность производных 4-спироциклопентан-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов и их ациклических аналогов

Справка об оригинале: Аветисян, Сатеник Вагеевна. Синтез, строение, свойства и биологическая активность производных 4-спироциклопентан-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов и их ациклических аналогов : диссертация ... кандидата химических наук : 15.00.02 / Аветисян Сатеник Вагеевна; [Место защиты: С.-Петерб. гос. хим.-фармацевт. акад.] Санкт-Петербург, 2007 249 c. : 61 07-2/967

Физическое описание: 249 стр.

Выходные данные: Санкт-Петербург, 2007






Содержание:

Введение
1 Обзор литературы
11 Способы получения изохинолина и его производных
12 Биологическая активность производных изохинолина
2 Экспериментальная часть
21 Синтез замещенных изохинолинов и их ациклических аналогов
221 Методы прогнозирования биологической активности синтезированных соединений
23 Исследование биологической-активности синтезированных соединений
24 Методы стандартизации и количественного определения замещенных 4-спироциклопентан-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов и их ациклических аналогов
241 Методы стандартизации производных 4-спироциклопентан-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов на примере 6,7-диметокси-1-(3-нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидро- Ш-спиро [циклопентан- Г,4-изохинолина] (VI д)
242 Методы оценки качества гидрохлорида Ы-[(1-фенилцик-лопентил)метил] (2-морфолин-4-илпропан)амида (XIII г) (Морфоцик-ламида)
3 Обсуждение результатов
31 Синтез замещенных ди- и тетрагидроизохинолинов и их ациклических аналогов
311 Синтез, спектры, строение и некоторые свойства нитрилов 1-(3,4-диметоксифенил)циклопентан-1-карбоновых кислот и их производных
3 12 Синтез, спектры, строение и некоторые свойства замещенных 4-спироциклопентан-3,4-дигидро- и 1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинов (V б-е, VI а-е)
313 Реакции алкилирования и ацилирования замещенных тетрагидроизохинолинов - синтез производных N-4-спироциклопентан
1,2,3 -4-тетрагидроизохинолинов
314 Синтез некоторых ациклических аналогов тетрагидроизохинолинов — производных 1 -арил-1 -аминометилциклопентанов
32 Результаты прогноза биологический активности синтезированных соединений
33 Некоторые сведения о биологической активности синтезированных соединений
34 Методы стандартизации и количественного определения замещенных 4-спироциклопентан-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов и их ациклических аналогов
341 Установление подлинности гидрохлорида 6,7-диметокси-1-(3-нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1//-спиро[циклопентан-1,4-изо-хинолина] (VI д)
342 Методы оценки качества гидрохлорида N-[(1-фенилцик-лопентил)метил] (2-морфолин-4-илпропан)амида (XIII г) (Морфоцик- ^^ ламида)
4 Выводы

Введение:
Актуальность темы
В числе азотистых гетероциклических соединений одной из наиболее важных и интересных в биологическом отношении является система изохинолина. Диапазон физиологического действия производных изохинолина весьма широкий: среди них встречаются вещества сердечно-сосудистого действия,5 спазмолитики, обезболивающие и противовоспалительные средства. В структурной основе широко применяемых в медицинской практике спазмолитиков папаверина и но-шпы, лежит бензилизохинолин. Большое число веществ было обнаружено среди близких аналогов папаверина, например, сальсолин, сальсолидин, гуанетидин, которые обладают гипотензивным действием.
Известно к тому же, что некоторые тетрагидроизохинолины образуются в организме из катехоламинов, структурно родственных арилалкилами-нам, принимающих участие в жизненно важных' процессах. Литературные данные свидетельствуют о том, что введение заместителей, являющихся активными фрагментами других известных соединений, к атому азота тетра-гидроизохинолинов и арилалкиламинов приводит к появлению у них соединений симпато- и адренолитической активности.
Таким образом, синтез новых биологически активных производных изохинолина, перспективных, в том числе, и для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, является задачей актуальной.
Цель исследования
Синтез новых биологически активных средств сердечно-сосудистого действия среди производных 1,2,6,7-замещенных-4-спироциклопентан-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и их ациклических аналогов, исследование их строения, физико-химических свойств, биологической активности, разработка методов стандартизации.
Задачи исследования
1. Разработка методов получения серии ди- и тетрагидроизохинолинов, содержащих спироциклопентановое кольцо в 4-м положении и арильные, алкильные и гетероциклические заместители у атома азота спироцикло-пентантетрагидроизохинолинов и их ациклических аналогов — арилцикло-пентил аминов.
2. Исследование реакций алкилирования и ацилирования полученных тетрагидроизохинолинов, их ациклических аналогов и синтез ряда амидов.
3. Доказательство строения полученных соединений и исследование их наиболее важных физико-химических свойств.
4. Изучение токсичности и антиаритмической активности полученных соединений: установление связи их строения с биологической активностью.
5. Разработка методов стандартизации: методик идентификации, определения чистоты и количественного содержания полученных соединений.
Научная новизна
Впервые показано, что внутримолекулярная циклизация 1-арил-1-(К-ациламинометил)циклопентанов под действием хлорокиси фосфора протекает региоселективно в результате атаки атома С6 бензольного кольца карбонильным атомом углерода. Установлено, что объемные циклопентильные заместители в |3-положении по отношению к амидному атому азота 1-арил-1-(Ы-ациламинометил)циклопентанов не оказывают существенных пространственных препятствий гетероциклизации. Производные 4-спироциклопентан 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 1-арил-1-аминометилциклопентана с высокими выходами ацилируются хлорангидридами и эфирами алифатических и ароматических карбоновых кислот и алкилируются эфирами галогенкарбо-новых кислот. Атомы брома N-бромацилпроизводных 4-спироциклопентан 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов и 1-арил-1-аминометилциклопентанов далее замещаются вторичными аминами (морфолином и пиперидином).
Доказана структура, изучены токсичность и защитное антиаритмическое действие синтезированных соединений, установлено, что некоторые из них обладают низкой токсичностью и умеренно выраженным антиаритмическим действием.
Практическая значимость и уровень внедрения работы
Разработаны "технологичные методы синтеза 4-хлорметилвератрола, производных неизученных ранее спироциклопентантетрагидроизохинолинов, их ациклических аналогов. Разработаны методы стандартизации: методики установления строения, качества и количественного содержания синтезированных групп биологически активных веществ. Обнаружено, что N-гетерилалканоил-1-фенил-1-аминометилциклопентаны более активны на модели хлоридкальциевой аритмии, чем соответствующие циклические аналоги - замещенные спироциклопентантетрагидроизохинолины.
Установлено, что гидрохлорид М-[(1-фенилциклопентил)метил]-2-морфолин-4-ил-пропанамида обладает низкой токсичностью и проявляет в эксперименте защитный антиаритмический эффект, сравнимый по величине с эффектом верапамила. По результатам прогноза, полученного с помощью компьютерной системы ПАСС, он может обладать антиаритмическим, ана- 5 лептическим, кардиоваскулярным, кардиопротекторным, спазмолитическим, психостимулирующим и противовирусным (в том числе и анти-ВИЧ) действием, являясь при этом также ингибитором бляшкообразования. Это соединение передано для дальнейшего углубленного фармакологического изучения под условным названием «Морфоцикламид», для него разработан проект ФСП, лабораторный регламент.
Результаты исследования внедрены в курс лекций по органической химии для студентов II курса фармацевтического факультета и Ш курса факультета промышленной технологии лекарств ГОУ ВПО СПХФА (акт внедрения согласно протоколу № 4 от 21 февраля 2007 г).
Апробация работы
Основные результаты исследований доложены на конференциях Института тонкой органической химии НАН Республики Армения, межинститутском коллоквиуме «Химия азотсодержащих гетероциклов», "Химическая наука Армении на пороге XXI века" (Ереван 2000 г.), международной научно-практической конференции, посвященной 85-летию СПХФА (Санкт-Петербург, 2004 г.) на конференции «Наука и образование-2005 г» (Мурманск, 2005).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 6 работ (3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ и тезисы 3-х докладов).
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, обсуждения полученных результатов и выводов, списка литературы и приложения. Работа изложена на 128 страницах машинописного текста, содержит 24 таблиц, 14 схем и 10 рисунка. Список литературы включает 154 источников.