Цена доставки диссертации от 500 рублей 

Поиск:

Каталог / ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ НАУКИ / Фармацевтическая химия, фармакогнозия

Синтез, свойства и биологическая активность 5-замещенных-1-арилпирролидин-2,3-дионов и их производных

Диссертация

Автор: Чиркова, Мария Владимировна

Заглавие: Синтез, свойства и биологическая активность 5-замещенных-1-арилпирролидин-2,3-дионов и их производных

Справка об оригинале: Чиркова, Мария Владимировна. Синтез, свойства и биологическая активность 5-замещенных-1-арилпирролидин-2,3-дионов и их производных : диссертация ... кандидата фармацевтических наук : 15.00.02 / Чиркова Мария Владимировна; [Место защиты: ГОУВПО "Пермская государственная фармацевтическая академия"] Пермь, 2004 158 c. :

Физическое описание: 158 стр.

Выходные данные: Пермь, 2004






Содержание:

ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1 СПОСОБЫ СИНТЕЗА, ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЗАМЕЩЕННЫХ ТЕТРАГИДРОПИРРОЛ-2,3-ДИОНОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
11 Методы получения 8 11 L Взаимодействие замещенных пировиноградных кислот и их эфиров с основаниями Шиффа
112 Конденсация эфиров N-замещенных 3-аминоалкановых кислот с диэтилоксалатами или оксалилхлоридом
113 Другие методы синтеза тетрагидропиррол-2,3-дионов
12 Строение и физические свойства тетрагидропиррол-2,3-дионов
13 Химические свойства тетрагидропиррол-2,з -дионов
131 Взаимодействие с мононуклеофилами
132 Реакции с бинуклеофилами
133 Реакции по 4-Memivienoeou группе
134 Реакции окисления и восстановления
135 Реакции термолиза и цшатзации 35 13 б Реакции алкилирования и ацширования
14 Биологическая активность в ряду 1,4 -дизамещенных 5арилтетрагидропиррол-2,3-дионов производных
ГЛАВА 2 СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 5-ЗАМЕЩЕННЫХ1-АРИЛПИРРОЛИ-ДИН-2,3-ДИОНОВ
21 ПОСТАНОВКА ЗАДАЧИ
22 Синтез з-ариламино- 1,5-диарил-3-пирролин-2-онов (I)
23 Синтез 1-арил-3-ариламино-5-метил-5-этоксикарбонил-3-пирролин-2-ОНОВ(П)
24 Синтез 1,5-диарилпирролдин-2,з-дионов (ill) и 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирро лидин-2,3 -дионов (TV)
25 Синтез 3-ариламино-1,5-диарил-3-пирролин-2-онов (V)
26 бромирование 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов
27 Синтез 1-арил-3-ариламино-4-бром-5-метил-5-этоксикарбонил-3-пирролин-2-онов (УШ)
28 Взаимодействие 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-ди0н0в с гидразингидратом и фенилгидразином
29 Свойства 3-гидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин
2,3-дионов (ix)
2ю Взаимодействие 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,з-дионов с тиосемикарбазидом и гидр азидами кислот
211 Взаимодействие 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,з-дионов с солями арилдйазония
212 Взаимодействие 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,з,4-трионов с ариламинами
ГЛАВА 3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ГЛАВА 4 БИОЛОГИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ
41 Острая токсичность
42 Общее действие
43 Противосудорожная активность
44 анальгетическая активность
45 противовоспалительнля активность
46 мочегонное действие
47 противомикробная активность
ВЫВОДЫ

Введение:
Актуальность темьт. Одной из важнейших проблем современной фармацевтической химии является поиск малотоксичных соединений с высокой биологической активностью. Тетрагидроггиррол-2,3-дионьг являются перспективными гетероциклическими поликарбонильными соединениями, которые с успехом используются для синтеза конденсированных гетероциклических систем и изучения различных 1,3- и 1,5- сшматрониых перегруппировок. Среди соединений ряда пирролидин-2,3-дионов и их производных обнаружены вещества, обладающие различной биологической активностью: антивирусной, антимикробной, антифлогисшческой, анальгетической и антиамнестической. Несмотря на это, не все представители этого ряда изучены достаточно полно. Продолжая синтез пирролидин-2,3-дионов с целью поиска среди них биологически активных соединений, представляло интерес получить незамещенные в положении 4 гетероцикла пирролидин-2,3-дионы и оценить, каким образом данные структурные изменения повлияют на химические свойства и биологическую активность соединений.
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований проекты № 02-03-96415 и № 04-03- 96042 .
Пели и задачи исследования. Целью исследования является изыскание новых эффективных малотоксичных соединений, полученных на основе естественных метаболитов (пировиноградной кислоты); установление возможной связи между строением и действием. Для реализации указаппой цели были поставлены следующие задачи:
• осуществить синтез 1,5-диарилпирролидип-2,3-дионов и 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов на основе 3-ариламино-1,5-диарил-3-пирролин-2-оиов и 1-арил-3-ариламтшо-5-ме1'ил-5-этоксикарбонил-3-пирролин-2-онов. '
• изучить реакции 1,5-диарилпирролидин-2,3-дионов с ароматическими аминами и 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидтш-2,3-дионов с ариламинами, бромом, гидразипгидратом, фенил гидразином, тиосемикарбазидом, шдразидами кислот, солями арилдиазония;
• изучить структуру и физико-химические свойства продуктов синтеза;
• провести скрининг синтезированных веществ на различные виды активности с целью отбора перспективных соединений и выявления влияния структурных особенностей на биологическое действие.
Научная новизна исследования.
• Разработан простой способ синтеза 1-арил-3-ариламино-5-метил-5-этоксикарбонил-З-пирролин-2-опов и 3-арилампно-1,5-диарил-3-ппррол1ш-2-онов;
• Изучен гидролиз 1-арил-3-арилам1шо-5-мегтил-5-этоксикарбонил-3-ш1рролтш-2-онов и 3-ариламино-1,5-диарил-3-пирролин-2-онов;
• Установлено, что при взаимодействии 1-арпл-5-метил-5-этоксикарбонилнирролидин-2,3-дионов с мононуклеофилами и бинуклеофилами подвергается атаке карбонильная группа в положении 3 гетер оцыкла;
• Изучено взаимодействие 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилшфролидин-2,3-дионов с солями арилдиазония. Для объяснения полученных результатов проведены квантово-химические расчеты молекулы 4-фенилгидразона 5-метил-1-фенил-5-этоксикарботтилш1рролидтп1-2,3,4-'фиона;
• Взаимодействие 1-арт1л-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов с бромом приводит к образованию 1-арил-4-бром-3-гидрокси-5-метил-5-этоксикарбонил-З-пирролин-2-онов;
• Изучены химические свойства 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидрш-2,3,4-трионов, 1-арил-4-бром-3-гидрокси-5-метил-5-этоксикарбонил-З-пирролин-2-онов с ариламинами;
• Изучены химические свойства 3-гидразопов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов с ароматическими альдегидами и 5-арпл-2,3-дигидро-2:)3-фурандионами;
• На основании данных ИК—, ПМР— и масс— спектроскопии установлена структура соединений;
• Выявлешл некоторые закономерности между структурой и фармакологическим действием.
Практическая значимость работы. Разработаны препаративные методы синтеза
1-арил-3-ариламшю-5-метил-5-этоксикарбонил-3-пиррол1ш-2-онов, З-ариламино-1,5диарил-3 -1 шрр ОЛИ1Т-2-ОНОВ, 1-арпл-5-метил-5-этокспкарбонилпирролид1И1-2,3-Аионов,
З-Ы-ароилпирувоплтдразонов 1-арил-5-мешл-5-этоксикарбонилиирролидгш-2,3-дионов, 3-М-ар11Лиденгидразоно-1-арил-5-мешл-5-этокскарбог1ил1тиррол1Ш-2-онов, 1-ар11Л-4-бром-3-гадрокси-5-ме1Т1л-5-этоксика^бонил-3-гофролин-2-онов;> 1-арил-З-арил амино-4-бром-5мегал-5-этоксикарбо1тл-3-1шрролип-2онов, 3-фенилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбош1Лпирролидин-2,3-Аионов., 3-гидразонов 1 -арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов, 3-тиосемикарбазонов 1-арил-5-метил-5-это ксикарбоиилх I иррол идин-2,3-диопо в, 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-э'1 окст1карбонт1лпиррол1тд1ш-2,3,4-1рионов, 1-арил-4-арилгидразоно-3-арилимно-5-мсгил-5-этоксикарбо1шлпирролидин-2-онов. Осуществлен синтез 115 соединений, в том числе 100 неописанных в литературе. В результате скрининга 71 соединения установлено, что вновь синтезированные пирролидин-2,3-дионы мало токсичны и обладают широким спектром биологического действия. Среди них найдены вещества с анальгетической, противосудорожной, противовоспалительной и противомикробной активностью. Выявлены перспективные противовоспалительные соединения, превосходящие по активности и безопасности современные препараты. Подана одна заявка на получение патента. Установлено, что 5-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-этоксикарбонилфенил)-3-(4-этоксикарбош1лфеш1ламино)-3-ггарролин-2чзн обладает высокой противовоспалительной активностью и рекомендован для дальнейшего углубленного изучения.
Разработанные препаративные способы синтеза и установленные закономерности между структурой и действием используются в научной работе кафедр органической, фармацевтической и физколлоидной химии 111 "ФА для направленного поиска новых биологически активных веществ в изучаемом ряду соединений. Материалы фармакологических испытаний используются в учебном процессе на кафедре микробиологии и фармакологии (см. приложение).
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 1 статья в центральной печати и 7 тезисов докладов на конференциях различного уровня.
Апробация. Материал 1)1 диссертационной работы обсуждались на:
• юбилейной научно-практической конференции, посвященной 40-ому выпуску провизоров з/о 111 ФА (г. Пермь, 2000г.);
• межвузовской научно-практической конференции, посвященной 85-леггию высшего образования на Урале (г. Пермь, 2001г.);
• межвузовской научно-практической конференции «Вузы и регионы» (г. Пермь, 2002г.);
• 67-й межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых (г. Курск, 2002г.);
• третьей молодежной школьной конференции но органическому синтезу «Органический синтез в новом столетии» (г. Санкт-Петербург, 2002г.);
• всероссийской конференции «Молодые ученые — медицине». Аспирантские чтения (г. Самара, 2003г.);
Структура и объем диссертант*. Содержание работы изложено на 155 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов. Библиографический список включает 115 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертационная работа содержит 44 таблицы и 19 рисунков.