Цена доставки диссертации от 500 рублей 

Поиск:

Каталог / ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ НАУКИ / Фармацевтическая химия, фармакогнозия

Синтез, свойства и биологическая активность алкил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидротетразоло(1,5-а) пиримидин-5-карбоксилатов и их производных

Диссертация

Автор: Панова, Ольга Сергеевна

Заглавие: Синтез, свойства и биологическая активность алкил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидротетразоло(1,5-а) пиримидин-5-карбоксилатов и их производных

Справка об оригинале: Панова, Ольга Сергеевна. Синтез, свойства и биологическая активность алкил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидротетразоло(1,5-а) пиримидин-5-карбоксилатов и их производных : диссертация ... кандидата фармацевтических наук : 15.00.02 / Панова Ольга Сергеевна; [Место защиты: ГОУВПО "Пермская государственная фармацевтическая академия"] - Пермь, 2009 - Количество страниц: 192 с. Пермь, 2009 192 c. :

Физическое описание: 192 стр.

Выходные данные: Пермь, 2009






Содержание:

Введение
Глава 1 Синтез, свойства и химические реакции 5-аминотетразола обзор литературы)
11 Синтез 5-аминотетразола
12 Свойства 5-аминотетразола
121 Таутомерия 5-аминотетразола
122 Кислотность
123 Основность
13 Химические свойства 5-аминотетразола
131 Реакции алкилирования
132 Реакции ацилирования
133 Реакции диазотирования и нитрования
14 Биологическая активность 5-аминотетразола и его производных
Глава 2 Синтез, строение и свойства алкил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидро-тетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов
21 Синтез и строение алкил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидротетразоло[ 1,5-а] пиримидин-5 -карбоксил атов
211 Синтез и строение метил 7-арил-6-ацетил-4,7-дигидротетразоло [1,5 -я]пиримидин- 5 -карбокси латов
212 Синтез и строение метил 7-арил-6-ароил-4,7-дигидротетразоло [1,5-й]пиримидин-5-карбоксилатов
213 Синтез и строение этил 7-арил-6-(4-хлорбензоил)-4,7-дигидро-тетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов
214 Синтез и строение 7-арил-6-ароил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а] пиримидин-5-карбоновых кислот
22 Взаимодействие метил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидротетразоло[1,5-<я] пиримидин-5-карбоксилатов с мононуклеофильными реагентами
221 Взаимодействие метил 7-арил-6-ацетил-4,7-дигидротетразоло [1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов с аммиаком
222 Взаимодействие метил 7-арил-6-ацетил-4,7-дигидротетразоло [1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов с алифатическими аминами
223 Взаимодействие метил 7-арил-6-ароил-4,7-дигидротетразоло [1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов с алифатическими аминами
224 Синтез натриевых солей метил 7-арил-6-ароил-4,7-дигидро-тетразоло [ 1,5-я]пиримидин-5-карбоновых кислот
23 Взаимодействие метил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а] пиримидин-5-карбоксилатов с бинуклеофильными реагентами
231 Взаимодействие метил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидротетразоло [1,5-<я]пиримидин-5-карбоксилатов с гидразингидратом
232 Взаимодействие метил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидротетразоло [1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов с фенилгидразином
233 Взаимодействие метил 7-фенил-6-ацетил-4,7-дигидротетразоло [1,5-а]пиримидин-5-карбоксилата с гидроксиламином
24 Взаимодействие метил 7-арил-6-ацетил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а] пиримидин-5-карбоксилатов с тозилгидразидом
25 Взаимодействие метил 7-арил-6-ацетил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а] пиримидин-5-карбоксилатов с тиосемикарбазидом
26 Взаимодействие метил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а] пиримидин-5-карбоксилатов с фенилизоцианатом
Глава 3 Экспериментальная часть
Глава 4 Биологическая часть
41 Противомикробная активность
42 Противогрибковая активность
43 Анальгетическая активность
44 Противовоспалительная активность
45 Жаропонижающая активность
44,Острая токсичность
Выводы

Введение:
Актуальность работы. Одной из первостепенных задач фармацевтической химии является синтез биологически активных соединений с малой токсичностью. В этом смысле интерес представляют конденсированные гетероциклические системы, включающие в качестве структурного фрагмента тетразольный цикл, поскольку эти соединения практически не затрагиваются в результате метаболических процессов в организме, что позволяет создавать эффективные и безопасные препараты, способные достигать нужный рецептор, не претерпевая нежелательных побочных превращений.
Согласно литературным данным к настоящему времени, среди замещенных тетразолов найдены вещества, проявляющие антиаллергическую, антиастматическую, антимикробную, противовирусную, противотуберкулезную, противогрибковую и антигипертензивную активности. Принимая во внимание значительный практический интерес к указанным гетероциклическим соединениям, следует отметить, что их химические свойства, в особенности способность к формированию конденсированных гетероциклических систем, изучены недостаточно. В литературе имеются сведения о синтезе тетразолопиримидинов на основе реакции эфиров ацетоуксусных кислот, однако, данные по химическим свойствам алкил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов отсутствуют.
Продолжая синтез конденсированных гетероциклических систем производных тетразола с целью поиска среди них биологически активных соединений, представляло интерес изучить реакции циклизации тетразолопиримидинов, ввести амидную группу и оценить каким образом данные структурные отличия повлияют на химические свойства и биологическую активность алкил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а] пиримидин-5-карбоксилатов и их производных.
Цель работы. Целью данного исследования является синтез нового класса биологически активных и малотоксичных соединений ряда алкил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидротетразоло[ 1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов и их производных, установление строения, изучение их химических свойств, выявление путей практического использования синтезированных соединений и возможной зависимости между строением и биологическим действием.
Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:
1. Осуществить синтез новых конденсированных гетероциклических систем реакцией эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью 5-аминотетразола и ароматического альдегида.
2. Изучить взаимодействие синтезированных соединений с различными азотсодержащими моно- и бинуклеофильными реагентами.
3. Провести анализ результатов исследований биологической активности алкил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а] пиримидин-5-карбоксилатов и соединений, полученных в результате их химических превращений, дать рекомендации по целенаправленному синтезу биологически активных соединений. Научная новизна работы. Осуществлен синтез алкил 7-арил-6-ацил
4,7-дигидротетразоло[ 1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов. Впервые обнаружено, что при взаимодействии полученных соединений с алифатическими аминами и аммиаком структура образующихся соединений зависит от характера ацильного заместителя в положении 6. При наличии в положении 6 ацетильной группы, реакция протекает с образованием 6-алкил-7-метилен-8-арил-7-метилен-8-арил-6,7-дигидро-4#-пирроло[3,4-^тетразоло[1,5-я] пиримидин-5(8//)-онов и 7-метилен-8-арил-6,7-дигидро-4//-пирроло[3,4-с/] тетразоло[1,5-«]пиримидин-5(8Я)-онов. В случае наличия ароильного заместителя в положении 6 гетероцикла образуются №алкил-б-ароил-7-арил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксамиды.
Получены натриевые соли 7-арил-6-ароил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а] пиримидин-5-карбоновых кислот.
Установлено, что при взаимодействии полученных соединений с гидразингидратом независимо от природы заместителя в 6 ацильном фрагменте образуются конденсированные системы 8-метил-9-фенил- и 8,9-диарил-4,9-дигидротетразоло[Г,5':1,2]пиримидино[4,5-й(]пиразин-5(6/;/)-онов.
Выявлено, что в реакциях с фенилгидразином при наличии в 6 положении ацетильной группы образуются 8-метил-6-фенил-9-арилтетразоло[1',5': 1,2]пиримидино[4,5-й?]пиридазин-5(6Я)-оны.
Обнаружено, что реакция с гидроксиламином протекает с образованием оксима, который в дальнейшем циклизуется в 8-метил-9-фенил-4Я-[1,2]оксазино[5,4-й(]тетразоло[1,5-а]пиримидин-5(9//)-он.
Впервые изучено взаимодействие метил 7-арил-6-ацетил-4,7-дигидротетразоло[1,5-<я]пиримидин-5-карбоксилатов с тозилгидразидом и тиосемикарбазидом.
Взаимодействием с фенилизоцианатом получена новая конденсированная система 6-арои л-5 -арил- 8 - ф ени ли ми д азо [1,5 -с]тетразоло [1,5-а]пиримидин-7,9(5/7,8Я)диона.
Осуществлен синтез 134 соединений. На основании ИК, ЯМР 'Н, ЯМР 13С, масс-спектров и данных рентгеноструктурного анализа установлена их структура. Проведен анализ результатов исследований биологической активности вновь синтезированных соединений в сравнении с препаратами эталонами, и установлены закономерности взаимосвязи «структура-биологическое действие». Обнаружены вещества, обладающие противовоспалительной активностью в сочетании с жаропонижающим действием, анальгетической активностью.
Практическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее алкил 6-ацил-7-арил-4,7-дигидротетразоло [ 1,5 -а] пиримидин-5-карбоксилатов, 7-метилен-8-арил-6,7-дигидро-47/-пирроло [3,4-^тетразоло[1,5-я]пиримидин-5(8//)-онов, 6-алкил-7-метилен-8-арил-6,7дигидро-4#-пирроло[3,4-о?]тетразоло[ 1,5-а]пиримидин-5 (8//)-онов, N-алкил-6-ароил-7-фенил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксамидов, 8-арил-9-фенил-4,9-дигидротетразоло[Г,5':1,2]пиримидино[4,5-й(]пиразин-5-онов, 8-метил-6-фенил-9-арилтетразоло[Г,5': 1,2]пиримидино[4,5-й?] пиридазин-5(6#)-онов, гидразонов метил 7-арил-6-ацетил-4,7-дигидротетразоло[1,5-я]пиримидин-5-карбоксилатов, 6-ароил-5-арил-8-фенилимидазо[1,5-с]тетразоло[155-й]пиримидин-7,9(5Я,8Я)дионов, которые могут быть использованы в научно-исследовательской работе кафедры физической и коллоидной, органической и фармацевтической химии при синтезе новых биологически активных соединений.
Среди полученных соединений выявлены вещества с выраженным анальгетическим действием, противовоспалительной и жаропонижающей активностью.
Апробация работы. Основные результаты работы доложены на международной научно-практической конференции «Фармация и здоровье» (Пермь, 2005), всероссийской конференции «Техническая химия. Достижения и перспективы» (Пермь, 2006), VI всероссийской конференции молодых ученых с международным участием «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2007), российской научно-практической конференции, посвященной 70-летию ПГФА «Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств» (Пермь, 2007), всероссийской конференции «Фундаментальная наука и клиническая медицина» (Санкт-Петербург, 2007), международной конференции «Техническая химия: от теории к практике» (Пермь, 2008), конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2008), научно-практической конференции «Фармация из века в век» (Санкт-Петербург, 2008), 69-ой ежегодной конференции студенческого научного общества Кубанского государственного медицинского университета» (2008), региональной научной конференции «35 лет синтеза фурандионов», краевой дистанционной научно-практической конференции молодых ученых и студентов «Молодежная наука Прикамья - 2008» (Пермь, 2008).
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 2 статьи в центральной печати, 3 статьи в сборниках, 12 тезисов-докладов на конференциях различного уровня.
Структура и объем диссертации. Содержание работы изложено на 177 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, биологической части, выводов, списка литературы из 122 наименований, 39 таблиц, приложения.