Цена доставки диссертации от 500 рублей 

Поиск:

Каталог / ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ НАУКИ / Фармацевтическая химия, фармакогнозия

Синтез,свойства и биологическая активность новых водорастворимых производных на основе Я-(4-гидроксиарил) галогеналканов

Диссертация

Автор: Клепикова, Софья Юрьевна

Заглавие: Синтез,свойства и биологическая активность новых водорастворимых производных на основе Я-(4-гидроксиарил) галогеналканов

Справка об оригинале: Клепикова, Софья Юрьевна. Синтез,свойства и биологическая активность новых водорастворимых производных на основе Я-(4-гидроксиарил) галогеналканов : диссертация ... кандидата фармацевтических наук : 15.00.02 / Клепикова Софья Юрьевна; [Место защиты: ГОУВПО "Пермская государственная фармацевтическая академия"] - Пермь, 2009 - Количество страниц: 188 с. 4 ил. Пермь, 2009 192 c. :

Физическое описание: 192 стр.

Выходные данные: Пермь, 2009






Содержание:

ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
11 Фенольные антиоксиданты: структура и механизм действия
12 Антиоксидантные и иммунотропные свойства синтетических фенольных соединений
13 Производные углеводородов с сульфонатными и тиосульфонатными фрагментами
ГЛАВА 2 СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА S-[co-(4-ГИДРОКСИАРИЛ)АЛКИЛ]ТИОСУЛЬФОНАТОВ И СУЛЬФОНАТОВ
21 Взаимодействие со-(4-гидроксиарил)галогеналканов с солями щелочных металлов 3О
22 Строение 8-[со-(4-гидроксиарил)алкил]тиосульфонатов и сул ьфонатов
23 Физико-химические свойства 8-[со-(4-гидроксиарил)алкил]тиосульфонатов и сульфонатов
231 Кислотный гидролиз 8-[со-(4-гидроксиарил)алкил]тио-сульфонатов
232 Окисление 8-[со-(4-гидроксиарил)алкил]тиосульфонатов Н
233 Гидролиз 8-[ю-(4-гидроксиарил)алкил]тиосульфонатов в присутствии оснований
ГЛАВА 3 ИССЛЕДОВАНИЕ АНТИОКСИДАНТНОЙ АКТИВНОСТИ 8-[со-(4-ГИДРОКСИАРИЛ)АЛКИЛ]ТИОСУЛЬФОНАТОВ И
СУЛЬФОНАТОВ
ГЛАВА 4 АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ БИОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИЗУЧЕНИЕ ИММУНОТРОПНОСТИ S-[co-(4-ГИДРОКСИАРИЛ) АЛКИЛ] ТИОСУЛЬФОНАТОВ
ГЛАВА 5 РАЗРАБОТКА ПРОЕКТА НОРМАТИВНОЙ ДОКУМЕНТАЦИИ НА ДИТРЕТИОФЕНИЛ - 3- (3, 5 ДИ-ТРЕТ
БУТИЛ-4-ГИДРОКСИФЕНИЛ)ПРОПИЛТИОСУЛЬФОНАТ НАТРИЯ '''
51 Разработка методики определения подлинности дитретиофенила
52 Разработка методики количественного определения дитретиофенила
63 Определение остаточных органических растворителей в субстанции дитретиофенила
ГЛАВА 6 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
61 Получение со-(4-гидроксиарил)галогеналканов
62 Получение 8-[со-(4-гидроксиарил)алкил]тиосульфонатов и сульфонатов
63 Изучения химических свойств 8-[со-(4-гидроксиарил)алкил]тио-сульфонатов
64 Методика исследования антиоксидантной активности S-[co-(4-гидроксиарил)алкил]тиосульфонатов и сульфонатов
641 Методика приготовления проб Л q^
642 Методика работы на волюмометрической установке

Введение:
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. В ряду проблем, стоящих перед современной фармацевтической химией, одной из наиболее важных является поиск соединений, обладающих высокой биологической активностью и малой токсичностью. Одним из перспективных классов химических соединений, удобных для синтеза биологически активных веществ являются (о-(4-гидроксиарил)галогеналканы. Среди соединений, полученных на их основе, имеются вещества, проявляющие in vitro и in vivo выраженную противовоспалительную, антиканцерогенную и гепатопротекторную активность [85].
Водорастворимые фенольные антиоксиданты (ВФАО) по сравнению со своими липофильными аналогами характеризуются большей биологической доступностью и скоростью транспорта в организме, что делает их незаменимыми в качестве средств профилактики и терапии патологических состояний, сопровождающихся развитием- окислительного стресса [38, 54, 61]. Направленный синтез* новых. полифункциональных ВФАО, превосходящих по эффективности существующие аналоги, представляет особый, интерес с учетом особенностей взаимосвязи структуры и антиоксидантной.активности (АОА).
Наряду с изучением эффективности ВФАО в отношении процессов свободнорадикального окисления (СРО) в реакциях перекисного окисления липидов (ПОЛ), большое- количество работ посвящено оценке иммунотропных свойств ВФАО, изучению влияния ВФАО на иммунологическую реактивность организма и улучшения обменных процессов, а также разработке высокоэффективных биостимуляторов и иммуномодуляторов, как средств повышения общей резистентности организма [44, 77, 147-149].
Актуальной-проблемой является поиск иммуноактивных соединений с относительно селективным механизмом действия, который сдерживается отсутствием адекватных моделей. Аналогичные проблемы существуют для изучения антиоксидантных свойств препаратов [117].
Актуальность синтеза ВФАО, имеющих в своей структуре серосодержащие ионогенные фрагменты, обусловлена не только исторически сложившимся интересом к синтезу и биологической активности органических производных тиосульфонатов,, но и тем, что структурные природные аналоги этих соединений - 2,3-диметил-1,4-бутадиен тиосульфонаты, выделенные из растения Allium сера — обладают анальгетическим, фунгицидным и фунгистатическим действием [107].
Таким образом, 8-[о>-(41гидроксиарил)алкил]сульфонаты и S-[a>-(4-гидроксиарил)алкил]тиосульфонаты на основе со-(4-гидроксиарил)-галогеналканов, являются интересными объектами для поиска новых высокоактивных лекарственных субстанций, обладающих гидрофильными свойствами. Актуальным является также установление взаимосвязи . «структура — химические свойства» и «структура — антиоксидантная и иммунотропная активность» этого ряда соединений.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ. Синтез 8-[со-(4-гидроксиарил)алкил]сульфонатов натрия и 8-[ш-(4-гидроксиарил)алкил]тиосульфонатов натрия различного строения, изучение их АОА и иммунотропных свойств с целью выявления " перспективных веществ для получения эффективных лекарственных средств.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:
1. Разработать удобные препаративные синтезы S-[a>-(4-гидроксиарил)алкил]сульфонатов и 8-[о>-(4-гидроксиарил)алкил]тио-сульфонатов натрия различного строения из со-(4-гидроксиарил)галогеналканов.
2. Изучить превращения синтезированных S-[a>-(4-гидроксиарил)алкил]тиосульфонатов натрия под действием щелочей, кислот и пероксида водорода.
3. Провести исследование АОА синтезированных соединений и установить ее связь со структурой.
4. Выявить наиболее перспективные соединения среди S-[co-(4-гидроксиарил)алкил]тиосульфонатов и их производных.
5. Провести оценку иммунотропных свойств перспективных соединений.
6. Разработать проект ФСП на лекарственную субстанцию дитретиофенил - (3-(3,5-ди-т/?ет.-бутил-4-гидроксифенил)пропилтио-сульфонат натрия).
НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ. Разработаны новые методики синтеза 8-[со-(4-гидроксиарил)алкил]сульфонатов и* S-[co-(4гидроксиарил)алкил]тиосульфонатов натрия, различающихся по степени пространственного экранирования фенольной ОН-группы, строению пара-алкильного заместителя и характеру функциональной группы, t обеспечивающей АОА. Всего при выполнении данного исследования было синтезировано более 40 соединений1 структурно-связанных между собой, , строение которых установлено на основании ИК—, ПМР— и УФ— спектров, подавляющее большинство из которых, включая все тиосульфонатные и сульфонатные производные, в соответствии с данными поиска в сети STN International являются новыми, не описанными ранее в литературе.
Установлено, что доминирующим фактором, влияющим на процесс нуклеофильного замещения в реакциях со-(4-гидроксиарил)галогеналканов с тиосульфатом (сульфитом) натрия является сила атакующей частицы и природа растворителя.
Выявлены условия кислотного гидролиза S-[co-(4-гидроксиарил)алкил]тиосульфонатов натрия, позволяющие с достаточно высокими выходами (60-70%) получать со-(4-гидроксиарил)алкантиолы и бис-[(4-оксиарил)алкил]сульфиды.
Впервые проведено! сравнительное исследование АОА для 20 синтезированных соединений во взаимосвязи со структурой в различных модельных системах. В результате обнаружены вещества с полифункциональным механизмом действия.
Показано, что соединения, содержащие в яа/?я-алкильном заместителе тиосульфонатный ионогенный фрагмент, превосходят по АОА свои структурные сульфонатные аналоги. Независимо от природы ионогенного фрагмента увеличение пространственной затрудненности PhOH повышает АОА соединений в отношении окисления метилолеата в водно-эмульсионной среде (ВЭС), образования малонового диальдегида (МДА) при инкубации выделенных липопротеинов низкой плотности (ЛНП).
Установлено, что тиосульфонатные производные, содержащие в своей структуре алкильные заместители в положениях 2,6 бензольного кольца, превышают по своей АОА, соответствующий им по строению фенозан калия (ФК).
Проведена оценка иммунотропной активности соединений: 3-(3,5-ди-; »7/?ет.-бутил-4-гидроксифенил)- и 3-(3,5-ди-метил-4-гидроксифенил)пропил-тиосульфонатов натрия у интактных мышей in vitro и у мышей в экспериментальной модели аутоиммунной патологии in vivo. Установлено ингибирующее влияние соединений на спонтанную и митоген-стимулированную пролиферативную активность клеток селезенки интактных мышей in vitro. Выявлена противовоспалительная и радиопротекторная активность исследуемых соединений в моделях in vivo.
Разработан проект ФСП на субстанцию дитретиофенил.
ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ. Предложены эффективные методики синтеза новых ВФАО: S-[co-(4-гидроксиарил)алкил]сульфонатов и 8-[со-(4-гидроксиарил)алкил]-тиосульфонатов натрия.
Показано, что выявленные закономерности взаимосвязи структуры и АОА в рядах синтезированных соединений, могут быть использованы- при создании новых структур ВФАО.
По данным исследований, проведенных в НЦКЭМ СО РАМН (г. Новосибирска), НИИ терапии СО РАМН (г. Новосибирска) и НИИ клинической иммунологии СО РАМН (г. Новосибирска), синтезированные тиосульфонаты натрия, содержащие ди-трет-бушп и ди-лштгш алкильные opmo-заместители фенольного кольца, могут найти применение в качестве противовоспалительных, антиканцерогенных и гепатопротекторных лекарственных средств и нетоксичных иммунодепрессантов с селективным механизмом действия.
ПОЛОЖЕНИЯ; ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:
1. Методики- синтеза' 8-[со-(4-гидроксиарил)алкил]сульфонатов и тиосульфонатов натрия взаимодействием ю-(4-гидроксиарил)галогеналканов с соответствующими нуклеофильными агентами (тиосульфатами или сульфитами-щелочных металлов) в водно-спиртовом растворе. Установление структуры полученных соединений на основе спектральных исследований.
2. Результаты изучения химических свойств S-[co-(4-гидроксиарил)алкил]тиосульфонатов. 4
3. Связь структуры полученных соединений с их антиоксидантной активностью на модели термического окисления метилолеата в ВЭС.
4. Результаты фармакологических исследований наиболее перспективных синтезированных соединений на иммунотропную активность in vivo и in vitro.
5. Результаты разработки проекта ФСП на субстанцию дитретиофенил. Работа была поддержана Российским фондом фундаментальных исследований (гранты 01-04-49306 и 02-04-07560).
АБРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы диссертационной работы докладывались на III Всероссийской конференции молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2001), на Международной конференции "Современные проблемы органической химии" (Новосибирск, 2001), на Международной научной конференции "Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека" (Смоленск, 2001), на V Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2002), на VI Международной конференции "Биоантиоксидант" (Москва, 2002), на IV Международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений "Петербургские встречи" (Санкт-Петербург, 2002), на ежегодной конференции молодых ученых и аспирантов "Авиценна-2007" (Новосибирск, 2007), на II Международной научной конференции "Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений" (Алматы, 2007), на VI Всероссийском научном семинаре " Химия и Медицина" (Уфа, 2007), на ежегодной конференции аспирантов, и молодых ученых "Авиценна-2008" (Новосибирск, 2008), на II конференции с Международным участием* "Фармация и общественное здоровье" (Екатеринбург, 2009), на IX Международном медицинском конгрессе "Euromedica - Hannover 2009" (Ганновер, 2009).
ПУБЛИКАЦИИ. По материалам, диссертации- опубликовано 20 печатных работ (5 статей, из них 3 в центральной печати и 15 тезисов докладов).
СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Представленная диссертация состоит из введения, шести глав, выводов, списка цитируемой литературы, и приложений. Глава 1 посвящена обзору литературных данных по направлениям диссертационного исследования, в главах 2-5 обобщены результаты собственных исследований в области синтеза, изучения химических, АОА и иммунотропных свойств S-[w-(4-гидроксиарил)алкил]тиосульфонатов и сульфонатов. Экспериментальная, часть представлена-в 6-й главе. Работа объемом 154 страниц машинописного текста, включая 21 рисунок и 26- таблиц. Приложение I (Проект ФСП). Приложение И. Список литературы содержит 176 библиографических названий работ российских и зарубежных авторов.