Цена доставки диссертации от 500 рублей 

Поиск:

Каталог / ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ НАУКИ / Фармацевтическая химия, фармакогнозия

Синтез, свойства и биологическая активность производных ариламидов аминокарбоновых кислот

Диссертация

Автор: Гашкова, Оксана Владиславовна

Заглавие: Синтез, свойства и биологическая активность производных ариламидов аминокарбоновых кислот

Справка об оригинале: Гашкова, Оксана Владиславовна. Синтез, свойства и биологическая активность производных ариламидов аминокарбоновых кислот : диссертация ... кандидата фармацевтических наук : 15.00.02 / Гашкова Оксана Владиславовна; [Место защиты: ГОУВПО "Пермская государственная фармацевтическая академия"] - Пермь, 2009 - Количество страниц: 144 с. Пермь, 2009 144 c. :

Физическое описание: 144 стр.

Выходные данные: Пермь, 2009






Содержание:

Введение
Глава 1 Поиск биологически активных соединений в ряду ариламидов аминокарбоновых кислот и их производных (обзор литературы)
11 Антиаритмические средства, применяемые в практике
12 Экспериментальный поиск антиаритмических средств
13 Зависимость структура- активность в ряду ариламидов аминокарбоновых кислот
14 Четвертичные производные ариламидов аминокарбоновых кислот
15 Методы синтеза ариламидов аминокарбоновых кислот и их четвертичных производных
Глава 2 Синтез производных ариламидов аминокарбоновых кислот
21 Синтез четвертичных производных 2-метиланилида-Ы,Ы-диэтил-аминоэтановой кислоты•
22 Синтез минеральных и органических солей 2-метиланилида-М,]М-диэтиламиноэтановой кислоты
23 Синтез четвертичных производных 2-метилфениламида морфолино-этановой кислоты
24 Синтез минеральных и органических солей 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты
25 Синтез четвертичных производных 2'-бромфениламида З-ГчГДчГ-диэтиламинопропановой кислоты
26 Синтез минеральных и органических солей 2'-бромфениламида З-^И-диэтиламинопропановой кислоты
27 Синтез минеральных и органических солей
2,4,6- триметилфениламида N,>1- диэтиламиноэтановой кислоты
28 Синтез минеральных и органических солей 2,6- диметилфениламида
И,И- диэтиламиноэтановой кислоты
Глава 3 Экспериментальная химическая часть
Глава 4 Методы исследования биологической активности
41 Острая токсичность
42 Антиаритмическая активность
43 Местноанестезирующая активность
44 Влияние соединений на гемостаз
45 Гипогликемическая активность
46 Противомикробная активность
Глава 5 Результаты исследования биологической активности
51 Острая токсичность
52 Антиаритмическая активность
53 Местноанестезирующая активность
54 Влияние соединений не гемостаз
55 Гипогликемическая активность
56 Противомикробная активность
Глава 6 Анализ результатов изучения биологической активности исследуемых соединений
61 Острая токсичность четвертичных производных, минеральных и органических солей 2-метилфениламида Н,]М-диэтиламиноэтановой кислоты, 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты, 2'-бромфениламида 3-1Ч,]Ч-диэтиламинопропановой кислоты, 2,4,6-триметилфениламида диэтиламиноэтановой кислоты, 2,6-диметилфениламида диэтиламиноэтановой кислоты
62 Антиаритмическая активность четвертичных производных, минеральных и органических солей 2-метилфениламида К[Д<[-диэтиламиноэтановой кислоты, 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты, 2'-бромфениламида 3-Ы,Ы-диэтиламинопропановой кислоты, 2,4,6-триметилфениламида 1М,]Ч-диэтиламиноэтановой кислоты, 2,6-диметилфениламида Ы,Ы-диэтиламиноэтановой кислоты

Введение:
Актуальность работы. В начале XXI столетия сердечно-сосудистые заболевания остаются основной причиной смертности населения большинства развитых стран Европы. За последние, 30 лет картина практически не изменилась и число больных с сердечно-сосудистой патологией продолжает увеличиваться, то есть распространение сердечнососудистых заболеваний приобрело практически эпидемический характер. По данным Всемирной организации здравоохранения каждый третий больной с сердечно-сосудистой патологией страдает нарушениями ритма сердца. Поэтому актуальным вопросом современной кардиологии, имеющим большое теоретическое и практическое значение, является лечение нарушений ритма сердца. Нарушение ритма угрожает не только здоровью, но и жизни больного, являясь основным фактором риска внезапной смерти.
В настоящее время существует много подходов к лечению нарушений сердечного ритма, однако лекарственная терапия остается самым распространенным методом. В тоже время применяющиеся современные средства не в полной мере отвечают требованиям клиницистов. Разные механизмы возникновения аритмий требуют расширения списка антиаритмических средств. Поэтому разработка более совершенных, эффективных и менее токсичных, а также экономически более доступных антиаритмических препаратов является приоритетным направлением в области современной фармацевтической химии.
Перспективным классом соединений для поиска веществ с разнообразной биологической активностью, в том числе и антиаритмической активностью, являются ариламиды аминокарбоновых кислот и их производные. Их расширенный синтез и исследование биологической активности начались со случайного открытия в 1937 году присущей им анестезирующей активности. В последующие годы исследователями Швеции Егётап Н. и Lofgren N. осуществлен синтез целой группы соединений этого ряда. Результатом исследований явилось внедрение в 1948 году в медицинскую практику местного анестетика ксилокаина (лидокаина). В последующем соединения данного ряда становятся объектами пристального внимания химиков-синтетиков и фармакологов практически всего мира. Поиск веществ с местноанестезирующей активностью среди них продолжается. В последующем в СССР из соединений данной группы был внедрен в медицинскую практику местный анестетик тримекаин.
С момента последующего выявления в 1950 году антиаритмической активности у лидокаина амиды аминокислот стали объектами изучения данного вида активности исследователями различных стран. Тримекаину также оказалась присуща антиаритмическая активность. В то же время было выявлено, что из-за быстрого разрушения лидокаина и тримекаина в печени терапевтический эффект их оказался кратковременным.
Дальнейшими исследованиями различных авторов было показано, что получение на основе лидокаина, тримекаина четвертичных аммониевых производных приводит к повышению эффективности и длительности их антиаритмического действия. Помимо антиаритмической активности данным соединениям присуща и местноанестезирующая активность. Поэтому поиск новых соединений, обладающих значительной и длительной антиаритмической активностью, а также местноанестезирующим действием среди четвертичных производных ариламидов аминокарбоновых кислот и их солей является перспективным.
В 80-90-х годах прошлого столетия среди производных различных органических соединений начался интенсивный поиск веществ с гипогликемизирующей активностью, то есть способных задержать прогрессирование сахарного диабета. Перспективность таких исследований в настоящее время показана также и среди ариламидов аминокарбоновых кислот.
Цель работы - осуществить синтез различных солей ариламидов аминокарбоновых кислот и их четвертичных производных, отличающихся структурой аминного фрагмента, а также длиной алкильной цепочки кислотной части. Исследовать их свойства, особенности структуры заместителя при аммонийном атоме азота, влияние природы аниона кислоты на проявление биологической активности.
Задачи исследования.
Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:
1. Осуществить синтез четвертичных производных 2-метилфениламида
МЛЧ-диэтиламиноэтановой кислоты, 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты, 2-бромфениламида 3-М,Идиэтиламинопропановой кислоты;
2. Провести синтез различных солей 2-метилфениламида 14,Ы-диэтиламиноэтановой кислоты, 2-метилфениламида морфолиноэтановой г кислоты, 2 -бромфениламида З-Ы^ - диэтиламинопропановой кислоты с некоторыми неорганическими и органическими кислотами;
3. Осуществить синтез солей 2,6-диметилфениламида }\Г,1\Г-диэтиламиноэтановой кислоты, 2,4,6-триметилфениламида диэтиламиноэтановой кислоты с некоторыми неорганическими и органическими кислотами.
4. Доказать структуру синтезированных соединений спектральными методами анализа;
5. С целью выявления возможных факторов, влияющих на проявления биологической активности исследовать зависимость структура-активность.
6. На основе анализа результатов биологической активности синтезированных соединений провести отбор перспективных веществ для углубленного изучения.
Научная новизна работы:
1. Синтезировано 85 соединений, из них 78 ранее не описанных в литературе;
2. Изучены физико-химические свойства, а также спектральные особенности структуры синтезированных соединений;
3. Выявлены особенности влияния структуры синтезированных соединений на их свойства и биологическую активность;
4. Проведен анализ результатов скрининга острой токсичности, а также антиаритмической, местноанестезирующей, противомикробной, гипогликемической активности, влияния на гемостаз;
Практическая значимость. 1. Осуществлен направленный синтез 85 четвертичных производных, солей минеральных и органических кислот ариламидов аминокарбоновых кислот. 2. Рекомендованы для углубленных фармакологических исследований 2-метилфениламид 14,14диэтиламиноэтановой кислоты нитрат, М,М-бис-(2-метилфенилкарбамоил)-^Ы-диэтиламмоний хлорид, К-(2-метилфенилкарбамоилметил)-Ы-(2'-метоксифенилкарбамоилметил)-Г4,14-диэтиламмоний хлорид, проявляющие антиаритмическую активность. 3. Даны рекомендации по синтезу биологически активных веществ. 4. Подано 3 заявки на получение патентов, 1 решение на получение патента на изобретение.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конгрессах и конференциях различного уровня. Среди них международная научно-практическая конференция «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2006), межрегиональная научно-практическая конференция студентов и молодых ученых «Молодежь и наука. Итоги и перспективы» (Саратов, 2006), XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 2007), конференция аспирантов, посвященная 70-летию ПГФА (Пермь, 2007), Российская научно-практическая конференция ПГФА в рамках 14-ой международной выставки «Медицина и здоровье» (Пермь, 2008), конференция «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2008), украинская научно-практическая конференция «Проблемы синтеза биологически активных веществ и создание на их основе лекарственных субстанций» (Харьков, 2009).
Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 11 научных работ: 1 статья в журнале, рекомендуемом ВАК, 3 статьи в сборниках, 7 тезисов докладов на конференциях различного уровня, подано 3 заявки на получение патентов, 1 решение на получение патента на изобретение.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав, посвященных синтезу и установлению структуры соединений, результатов изучения их биологической активности, а также главы, посвященной анализу структуры и биологической активности, заключения, рекомендаций, выводов, списка литературы, приложения. Работа иллюстрирована 16 схемами, 28 таблицами и 4 рисунками. Список литературы включает 96 работ отечественных и зарубежных авторов.