Цена доставки диссертации от 500 рублей 

Поиск:

Каталог / БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИ / Радиобиология

Цитогенетическое исследование культур лимфоцитов периферической крови людей в отдаленные сроки после острого внешнего облучения

Диссертация

Автор: Дудочкина, Наталья Евгеньевна

Заглавие: Цитогенетическое исследование культур лимфоцитов периферической крови людей в отдаленные сроки после острого внешнего облучения

Справка об оригинале: Дудочкина, Наталья Евгеньевна. Цитогенетическое исследование культур лимфоцитов периферической крови людей в отдаленные сроки после острого внешнего облучения : диссертация ... кандидата медицинских наук : 03.00.01 / Дудочкина Наталья Евгеньевна; [Место защиты: Федеральное государственное учреждение Федеральный медицинский биофизический центр] - Москва, 2009 - Количество страниц: 196 с. Москва, 2009 196 c. :

Физическое описание: 196 стр.

Выходные данные: Москва, 2009






Содержание:

ГЛАВА
I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ РЕГУЛЯЦИЯ БИОСИНТЕЗА ЛИМФОТОКСИНОВ
11 Биосинтез растворимого и мембрано-связанного лимфотоксинов при активации лимфоцитов и природных киллеров
12 Факторы транскрипции, участвующие в регуляции синтеза лимфотоксинов в покоящихся и активированных лимфоцитах
13 Иммуносупрессант CsA регулятор внутриклеточной передачи сигнала и экспрессии генов в лимфоцитах
14 Генетическая инактивация лимфотоксинов или их рецепторов приводит к нарушению структуры и функции вторичных лимфоидных тканей

Введение:
Лимфотоксины занимают особое место в семействе фактора некроза опухолей (TNF) (Locksley et al., 2001). Родоначальник семейства, TNF, был впервые охарактеризован в 1975 г. в качестве фактора, вызывающего некроз эпителиальных опухолей (Carswell et al., 1975), и клонирован в 1984 году (Pennica et al., 1984).Лимфотоксин-альфа (LTa) был впервые охарактеризован как цитотоксический фактор Тлимфоцитов более 30 лет назад (Ruddle and Waksman, 1967; Kolb and Granger, 1968), однако близкое родство двух белков выяснилось только в 1984 г, после клонирования (одновременно с TNF) кДНК лимфотоксина (Gray et al., 1984; Aggarwal et al., 1985; Pennica et al., 1984; Aggarwal et al., 1984). До открытия LTp в 1993 г (Browning et al., 1993) L T a считали функциональным гомологом TNF и называли TNpp. Подобно растворимой форме TNF, не имеющий трансмембранного домена LTa играет важную роль в клеточном иммунном ответе, воспалительных реакциях (Ruddle et al., 1987; Sacca et al., 1995; Kratz et al., 1996), a также, возможно, в синдроме септического шока (Sriskandan et al., 1996). Было обнаружено, что LTa способен привлекать нейтрофилы в очаг респираторного воспаления, индуцировать фагоцитоз, и обладает способностью индуцировать защиту от микроорганизмов, таких как Plasmodium falciparum, Haemophilus influenzae, Mycobacterium tuberculosis (Zhang et al., 1992; Tan et al., 1995; Smith et al., 1994; Gruss, 1996; Orlinick and Chao, 1998; Roach etal., 2001). В настоящее время показано, что, по крайней мере частично, провоспалительную роль LTa можно объяснить тем, что он вызывает активацию некоторых хемокинов (RANTES, IP-10, МСР-1, BLC, SLC, ELC) и молекул клеточной адгезии (VCAM, ICAM, E-selectin, MAdCAM-1) в эндотелиальных клетках (Cuff et al., 1999b; Cuff et al., 1998a; Ngo et al., 1999a; Hjelmstrom et al., 2000; Luther et al., 2000). Основной биологической функцией LTp является запуск развития лимфоидных тканей в эмбриогенезе и регуляция формирования структур, ответственных за созревание первичного и вторичного гуморального ответа у взрослых мышей (Chaplin and Fu, 1998; Ngo et al., 1999a), имеются также данные об особой роли L T a в этих процессах (Cuff et а1., 1999b).Два гена лимфотоксина, L T a и LTp, находятся на небольшом расстоянии друг от друга и от гена TNF в составе генов главного комплекса гистосовместимости (МНС) на хромосоме 6 человека (Рис. 1А) и хромосоме 17 мыши (Nedospasov et al., 1986) (Kuprash et al., 1994; Nedospasov et al., 1986; Browning et al., 1993; Lawton et al., 1995). В отличие от остальных цитокинов семейства TNF, которые представляют собой трансмембранные гликопротеины II типа (Locksley et al., 2001), LTa не имеет трансмембранного домена.В. Взаимодействие некоторых лигандов и рецепторов семейства TNF. недостаточно. В литературе описаны результаты опытов in vitro по регуляции промоторов обоих генов (Kuprash et al., 1996; Worm and Geha, 1994; Worm et al., 1998). Показано, что форболовые эфиры активируют экспрессию поверхностного и секретируемого лимфотоксина в перевиваемых клеточных линиях и первичных клетках человека и мыши, что предполагает участие в активации экспрессии лимфотоксинов РКС (Ferreri et al., 1992; Millet and Ruddle, 1994; Paul et al., 1990; Pauletal., 1993; Androlewicz et al., 1992; Browning et al., 1995; Browning et al., 1997; Ware et al., 1992; Liu and Heckman, 1998). Экспрессия лимфотоксинов активируется в ТЫ лимфоцитах иКК-клетках вместе с другими цитокинами раннего иммунного ответа, такими, как 1L-2, у-интерферон, что свидетельствует об их важной роли в регуляции иммунных процессов организма человека и мыши.Одним из подходов к изучению регуляции биосинтеза цитокинов в лимфоцитах представляется применение форболовых эфиров совместно с кальциевыми ионофорами для активации клеток. Такая активация имитирует взаимодействие комплекса Т- или Вклеточного рецептора лимфоцитов с антигеном, представленным в комплексе с МНС антигенпрезентирующими клетками. Данная работа представляет собой использование такой системы в изучении биосинтеза лимфотоксинов. LTa и LTp при активации форболовым эфиром совместно с кальциевым ионофором, либо антителами к CD3 совместно с антителами к CD28, образуют основной ЕТРга] и минорный LTPia2 гетеротри мерные комплексы на поверхности лимфоцитов и NK-клеток человека, а также секретируют ЬТаз (Browning et al., 1995; Browning et al., 1997). В данной работе мы исследовали координацию экспрессии генов LTa и LTp, образующих эти функционально различные комплексы, в клетках периферической крови человека и в перевиваемых культурах Т-лимфоцитов, а также влияние иммуносупрессанта СзА на биосинтез белков ЬТа и ЬТр.Работа была выполнена в 1996-2001 годах в Лаборатории молекулярной иммунологии Института молекулярной биологии им. В.А.Энгельгардта РАН и в Лаборатории молекулярной иммунологии Института физико-химической биологии им.А.Н. Белозерского МГУ; часть экспериментов была выполнена в Отделе молекулярной биологии Института биологии клетки Университета г. Тюбинген, Германия.Финансирование осуществлялось в рамках Российской государственной программы «Геном человека» и гранта фонда «Фольксваген», Германия.