Цена доставки диссертации от 500 рублей 

Поиск:

Каталог / ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ НАУКИ / Фармацевтическая химия, фармакогнозия

Взаимодействие тиосемикарбазидов и тиокарбогидразидов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот, строение и биологическая активность продуктов реакций

Диссертация

Автор: Данилкина, Наталья Александровна

Заглавие: Взаимодействие тиосемикарбазидов и тиокарбогидразидов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот, строение и биологическая активность продуктов реакций

Справка об оригинале: Данилкина, Наталья Александровна. Взаимодействие тиосемикарбазидов и тиокарбогидразидов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот, строение и биологическая активность продуктов реакций : диссертация ... кандидата химических наук : 15.00.02 / Данилкина Наталья Александровна; [Место защиты: ГОУВПО "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия"] Санкт-Петербург, 2008 171 c. :

Физическое описание: 171 стр.

Выходные данные: Санкт-Петербург, 2008






Содержание:

1 Введение
2 Экспериментальная часть
21 Синтез целевых соединений
22 Прогнозирование биологической активности триазолотиазинов
23 Изучение острой токсичности и некоторых видов биологической активности триазолотиазинов (Via, г, ж-к, м, о) и 1,3-тиазина (Ша)
231 Острая токсичность производных 1,3-тиазинов
232 Антигипоксическое действие производных 1,3-тиазинов
233 Анальгезирующая активность производных 1,3-тиазинов
234 Противовоспалительная активность триазолотиазина (У1з)
235 Влияние триазолотиазина (У1з) на состояние центральной нервной системы
236 Противоопухолевая активность триазолотиазина (У1з)
24 Установление подлинности 2-(4-метилфенил)-5-фенил-7//-[1,2,4]триазоло[5,1-6][1,3]тиазин-7-она (У1з)
25 Определение посторонних примесей в субстанции 2-(4-метилфенил)
5-фенил-7#-[1,2,4]триазо-ло[5,1-6][1,3]тиазин-7-она (У1з)
26 Количественное определение 2-(4-метилфенил)-5-фенил-7#-[1,2,4]триазоло[5,1 -Ь\[\,3]тиазин-7-она (У1з)
261 Подтверждение выполнения закона Бугера-Ламберта-Бэра для раствора триазолотиазина (У1з) при X 249 нм
262 Приготовление стандартного образца триазолотиазина (У1з)
263 Количественное определение триазолотиазина (У1з)
3 Обсуждение результатов
31 Синтез и строение целевых соединений
311 Взаимодействие тиосемикарбазидов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот
3111 Реакции тиосемикарбазида с метил(фенил)пропиноатом
3112 Взаимодействие 1-ацилтиосемикарбазидов и 5-замещенных-3-меркапто-1,2,4-триазолов с метил(арил)пропиноатами
3113 Конденсация 5-замещенных-3-метил-4,5-дигидропиразол
1-карботиоамидов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот
3114 Взаимодействие 5,6,7-замещенных-5,6-дигидро-1,2,4-триазе-пин-3-тиолов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот
3115 Проблема различия производных пиразолинкарботиоамидов и триазепинтиолов
312 Взаимодействие тиокарбогидразидов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот
3121 Реакция тиокарбогидразида с диметилацетилендикарбокси-латом
3122 Взаимодействие циклоалкантетразинтионов с диметилацети-лендикарбоксилатом
3123 Взаимодействие 4-амино-3-меркапто-1,2,4-триазолов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот
32 Квантово-химическое изучение реакций тиосемикарбазидов и тиокарбогидразидов с эфирами ацетиленкарбоновых кислотг
33 Фармакологическая активность некоторых производных 1,3-тиазинов
331 Острая токсичность производных 1,3-тиазинов
332 Прогнозирование спектра биологической активности триазолотиазинов с помощью программы PASS
333 Антигипоксическая активность производных 1,3-тиазинов
334 Анальгезирующая активность триазолотиазинов (Via, г, ж-к, м, о) и тиазина (Illa)
335 Взаимосвязь между строением триазолотиазинов (У1ж-к, м) и силой их анальгезирующего действия
336 Противовоспалительная активность 2-(4-метилфенил)-5-фенил
1Н- [ 1,2,4]триазоло [5,1 -6] [ 1,3]тиазин-7-она (У1з)
337 Влияние 2-(4-метилфенил)-5-фенил-7Я-[1,2,4]триазоло[5,1-^][1,3]тиа-зин-7-она (У1з) на состояние центральной нервной системы
338 Противоопухолевая активность 2-(4-метилфенил)-5-фенил-7// 1,2,4]триазоло[5,1 -Ь] [ 1,3]тиазин-7-она (У1з)
34 Разработка методик качественного и количественного определения триазолотиазина (У1з)
4 Выводы

Введение:
Среди огромного числа гетероциклических соединений особое место занимают азолы и азины. Это связано с их широким распространением в природе, применением в медицинской практике и использованием в органическом синтезе. Известно, что замещенные гидрокси(оксо)пиримидины, диазолы и их производные участвуют во многих процессах, протекающих в живых организмах. Среди них найдено большое число эффективных лекарственных средств и других практически важных веществ. Тиааналоги этих соединений, в частности, 1,3-тиазины и тиазолы, изучены гораздо меньше, несмотря на то, что обладают не меньшим потенциалом для создания новых лекарственных средств. Работами кафедры органической химии СПХФА показано, что производные гидро-кси(оксо)тиазинов, -пиримидинов и -диазолов являются перспективными представителями гетероциклов для создания эффективных биологически активных веществ. В частности, установлено, что 2-арил-4-гидрокси-6//-1,3-тиазин-6оны проявляют выраженный противоопухолевый эффект. В связи с этим, изучение химических реакций для разработки методов синтеза новых производных 1,3-тиазинов и тиазолов становится особенно важным. К ним, в частности, относится конденсация производных ацетиленкарбоновых кислот с тиоамидами. О взаимодействии эфиров ацетиленкарбоновых кислот с такими тиоамидами, как циклические и ациклические тиосемикарбазиды и тиокарбогидразиды, почти нет сведений. Поэтому, исследование этой малоизученной реакции представляется актуальным.
Цель работы заключалась в разработке методов синтеза новых биологически активных производных 1,3-тиазинов и 1,3-тиазолов в результате исследования взаимодействия циклических и ациклических тиосемикарбазидов и тиокарбо-гидразидов с эфирами ацетиленмоно- и дикарбоновых кислот.
Задачи исследования. ,
1. Разработка методов синтеза новых биологически активных производных тиазолов, тиазинов, триазолов, тетразинов и триазепинов.
2. Изучение реакций тиосемикарбазидов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот как способов синтеза новых моно- и бициклических 1,3-тиазинов и тиазолов.
3. Поиск подходов к синтезу новых моно- и бициклических 1,3-тиазинов и тиазолов среди реакций тиокарбогидразида и его циклических производных с эфирами ацетиленкарбоновых кислот.
4. Установление строения полученных соединений и поиск современных методов спектроскопии ЯМР для выбора между возможными продуктами-изомерами исследуемых реакций.
5. Изучение острой токсичности, некоторых видов биологического действия и их связи со строением исследуемых веществ.
6. Разработка методик качественного и количественного определения полученных биологически активных соединений.
Научная новизна.
Настоящая работа является первым систематическим исследованием реакций циклических и ациклических тиосемикарбазидов и тиокарбогидразидов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот. Впервые показано, что
•взаимодействие эфиров ацетиленкарбоновых кислот с производными тиосе— микарбазида и тиокарбогидразида - удобный метод синтеза новых производных тиазолов, 1,3-тиазинов, 1,2,4,5-тетразинов, 1,2,4-триазепинов и биологически активных триазолотиазинов;
• реакции тиосемикарбазида с метил(фенил)пропиноатом и тиокарбогидразида с диметилацетилендикарбоксилатом независимо от мольного соотношения реагентов приводят к продуктам взаимодействия одной молекулы тиоамида с двумя молекулами эфира ацетиленкарбоновой кислоты - 2-гидразоно-6-фенил-1,3-тиазин-4-ону и 3-амино-2-гидразоно-5-метоксикарбонилметилентиазол-4-ону, соответственно;
• взаимодействие 1-ацилтиосемикарбазидов с метил(фенил)пропиноатом -новый метод синтеза 2-замещенных-5-фенил-7//-[1,2,4]триазоло[5,1-&][1,3]-тиазин-7-онов;
•реакции димети л ацетил ендикарбоксилата с 3-меркапто-5,6-дигидро-1,2,4-триазепинами и 4,5-дигидропиразол-1-карботиоамидами являются удобными методами синтеза производных новой гетероциклической системы 2-илиден-7,8-дигидротиазоло[3,2-?][1,2,4]триазепин-3-она и метил[4-оксо-2-(4,5-дигидро-1 //-пиразол-1 -ил)тиазол-(4//)-илиден]ацетатов, соответственно;
• 2-(4,5-дигидро-1//-пиразол-1-ил)-4//-1,3-тиазин-4-оны могут быть получены взаимодействием метилпропиноатов с 4,5-дигидропиразол-1-карботиоамидами или с 3-меркапто-5,5,7-триметил-5,6-дигидро-1,2,4-триазепином в результате перегруппировки его триазепинового цикла в пиразолиновый; метил[6'-оксо-2,//-спиро(циклоалкан-1,3'-[1,3]тиазоло[3,2-^][1,2,4,5]тетра-зин)-7'(67/)-илиден]ацетаты могут быть получены взаимодействием спироцик-лоалкан-1,2,4,5-тетразин-3-тионов с диметилацетилендикарбоксилатом;
• выбор между возможными продуктами-изомерами внутримолекулярной циклизации метил-3-сульфанилакрилатов - 1,3-тиазинами, различающимися числом связей от «аминных» и «иминных» атомов азота до ближайшего к ним атома водорода, можно осуществить с помощью спектроскопии ЯМР и 'II, — используя величины химических сдвигов этих атомов азота и констант скалярных взаимодействий 13.У(Н-Ы);
• нуклеофильное присоединение группы 1ЧН2 тиосемикарбазида и тиокарбо-гидразида, как и группы БН их производных, к тройной связи метилпропиноатов с образованием метил-3-гидразонопропаноатов и метил-3-сульфанил-акрилатов, соответственно, подчиняется орбитальному контролю, а внутримолекулярное ацилирование последних - зарядовому;
• наименее токсичный в ряду триазолотиазинов 2-(4-толил)-5-фенил-7//-[1,2,4]триазоло[5,1-6][1,3]тиазин-7-он обладает выраженной анальгезирующей и противовоспалительной активностью, а также оказывает умеренный противоопухолевый эффект.
Практическая значимость.
В практику органической химии введены удобные методы синтеза новых производных 1,3-тиазина, тиазолидина, триазепина, тетразина и биологически активных триазолотиазинов. Предложен однозначный и информативный способ установление строения продуктов реакций тиосемикарбазидов с метилпропи-ноатами методом спектроскопии ЯМР 151Ч, который можно использовать для установления строения новых азот содержащих гетероциклических соединений. Показано, что 2-(4-метилфенил)-5-фенил-7Я-[1,2,4]триазоло[5,1-Ь][1,3]тиазин-7-он проявляет противоопухолевое действие в отношении штамма клеток ас-цитной опухоли Эрлиха, что позволит проводить целенаправленный поиск новых эффективных противоопухолевых средств в ряду производных 7//-[1,2,4]-триазоло[5,1-?][1,3]тиазин-7-онов.
Положения, выносимые на защиту.
1. Исследование взаимодействие эфиров ацетиленкарбоновых кислот с незамещенными тиосемикарбазидом, тиокарбогидразидом и их производными (1 -ацилтиосемикарбазидами, 5-замещенными-1,2,4-триазол-З-тиолами, 4,5-ди-гидропиразол-1 -карботиоамидами, 5,5,7-триметил-5,6-дигидро-1,2,4-триазепин-3-тиолами, циклоалкан-1,2,4,5-тетразин-З-тионами, тУ-амино-! ,2,4-триазол-З-тиолами) является актуальным для разработки удобных методов синтеза новых производных тиазолов, 1,3-тиазинов, 1,2,4,5-тетразинов, 1,2,4-триазепинов и биологически активных триазолотиазинов.
2. Комбинирование современных методов спектроскопия ЯМР 'Н, 13С, -удобный способ для выбора между возможными продуктами-изомерами исследуемых реакций.
3. Полуэмпирический метод РМ 3 квантово-химических расчетов электронной структуры исследуемых молекул - удобный способ для понимания и объяснения реакционной способности исходных соединений и направлений протекания изучаемых реакций.
4. 2-(4-Толил)-5-фенил-7#-[ 1,2,4]триазоло[5,1 -b][ 1,3]тиазин-7-он, выбранный из ряда 2-арилтриазолотиазинов при исследовании взаимосвязи силы их аналь-гезирующего действия и токсичности от электронных свойств и липофильности заместителей в пара-положении бензольного кольца у атома С , как наименее токсичное и наиболее активное вещество, обладает выраженной анальгезирую-щей и противовоспалительной активностью, а также оказывает умеренный противоопухолевый эффект.
Апробация работы.
Результаты работы были представлены на 4-ом Международном симпозиуме «Петербургские встречи» (ISPM-IV) (Санкт-Петербург, 2002); школах - конференциях по органической химии: «Органический синтез в новом столетии» (Санкт- Петербург, 2002), «Современные тенденции органической химии» (Санкт- Петербург, 2004), «Органическая химия от Бутлерова и Бельштейна до современности» (Санкт- Петербург, 2006), IX Научной школе-конференции по органической химии (Москва, 2006); Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство»: (Москва, 2002) и International Symposium and Summer School "Nuclear Magnetic Resonance in Condensed Matter"(St. Petersburg, 2005 и Petersburg, 2007).
Публикации.
По теме диссертации опубликованы 4 статьи и тезисы 8 докладов.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста, состоит из введения, экспериментальной части, обсуждения результатов, выводов и приложений, содержит 44 таблицы, 60 рисунков. Библиография включает 88 ссылок.